Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Tevaetopo?
Resultados de Eficácia
O tratamento com Etoposídeo como fármaco único em 307 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, dos quais 51% foram pré-tratados com várias drogas, induziu remissão em 38% dos pacientes, com 6% atingindo remissão completa. Estes números mostram que Etoposídeo é um dos agentes mais ativos no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. De 250 pacientes com Linfoma não-Hodgkin, 86% dos quais eram pré-tratados, 36% responderam ao tratamento com Etoposídeo, sendo que 6% alcançaram taxa de resposta completa. O tratamento com Etoposídeo, como único medicamento, resultou em taxa de resposta de 76%, com 38% de remissões completas em pacientes com linfoma não-Hodgkin que não receberam tratamento prévio. Entretanto, em pacientes que receberam outras linhas de quimioterapia previamente, a taxa de remissão global é de apenas 29%, com somente 2 remissões completas entre 216 tratados. Estes dados indicam que o Etoposídeo é um dos mais ativos entre os agentes utilizados no tratamento de linfoma não-Hodgkin.
Mournier et al conduziram um estudo fase 3, randomizado, paralelo e aberto para comparar o regime de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) com o bleomicina, Etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e regime de prednisona (BEACOPP) em 150 pacientes com Doença de Hodgkin estágios 3 a 4, de baixo risco, com um IPS de 0 a 2. 68 de 77 pacientes completaram o tratamento com ABVD e 61 de 68 concluíram o regime BEACOPP. Os resultados indicaram que a taxa de resposta completa (CR) foi de 85% para ABVD e 90% para BEACOPP. O período médio de acompanhamento foi de 5,5 anos. Foram encontradas 17 recaídas, 14 no braço ABVD versus 3 no braço BEACOPP. A sobrevida livre de eventos (EFS) aos 5 anos foi de 62% (50; 71) versus 77% (65; 85), respectivamente (HR = 0,6 [0,33; 1,06], p = 0,07). A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aos 5 anos foi 75% (63; 83) versus 93% (83; 97), HR = 0,3 (0,12; 0,77), p= 0,007.
Taxa de remissão de 36% em 90 pacientes com câncer testicular seminomatoso e não-seminomatoso foi relatada, sendo que todos os pacientes participantes do estudo foram pré-tratados intensivamente. Entretanto a duração média da resposta, de 3 meses, foi relativamente curta.
Bamias et al realizaram um estudo retrospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia e segurança de 2 ciclos adjuvantes BEP em 142 pacientes com tumores fase 1 testicular não seminomatoso (NSGCT). Os pacientes receberam bleomicina, Etoposídeo e cisplatina. Os resultados demonstraram que a mediana do tempo de seguimento foi de 79 meses e o LVI foi observado em 54% (n = 77) dos pacientes que tiveram uma taxa de recaída de 1,3% (IC de 95%: 0,03-7). Houve apenas 1 recaída após um acompanhamento médio de 6,5 anos em 1 paciente.
Hansen et al realizaram um estudo de 6 anos para avaliar a eficácia do regime cisplatina/Etoposídeo/bleomicina (BEP) em 26 pacientes com neoplasia de células germinativas avançada ou recorrente após tratamento inicial com cisplatina/vinblastina/bleomicina (PVB). Os resultados demonstraram que entre os 26 pacientes, 6 atingiram resposta completa (CR) e 11 resposta parcial (PR). Oito dos 26 pacientes (31%) estavam sem doença e 7 destes (27%) ainda estavam vivos sem evidência de doença. Dezessete dos 26 pacientes (65,4%) obtiveram regressão durante a terapia e 1 paciente que obteve CR morreu por leucemia não linfocítica aguda.
A leucemia mielomonocítica aguda parece ser a mais sensível ao Etoposídeo do que outras formas de leucemias. As taxas de resposta são da ordem de 35%, com 24% de remissões completas, mas, novamente, provavelmente devido ao pré-tratamento intensivo, o tempo de duração da remissão foi curto (duração mediana de resposta = 3 meses). Ao todo, 241 pacientes com leucemia não-linfocítica aguda puderam ser avaliados, com a taxa de resposta cumulativa sendo 22% com 10% de remissão completa.
Em um ensaio randomizado multicêntrico, Zhang X avaliou 228 pacientes com leucemia mieloide aguda refratária ou recidivada que receberam regime CAG (citarabina, aclarubicina, G-CSF) de baixa dose com Etoposídeo (E-CAG) ou sem Etoposídeo (CAG). Foi avaliada a taxa completa de remissão (RC), sobrevida global (OS) e toxicidade. Os pacientes submetidos a E-CAG apresentaram maior taxa de RC (71,1% versus CAG 50,9%, p = 0,0002) e a tolerabilidade pareceu ser equivalente.
O Etoposídeo também foi associado a boas respostas em associação com outros quimioterápicos. Estudo de Noda, 2002, mostrou que regime de quimioterapia contendo Etoposídeo, cisplatina, epirrubicina, ciclofosfamida e cisplatina prolongou a sobrevida global (HR = 0,69, 95% IC 0,53-0,90, p = 0,007), a sobrevida livre de progressão (HR = 0,58 IC 95% 0,44-0,77, p <0,0001) e taxa de resposta global (RR = 1,26, IC de 95% 1,05-1,51, p = 0,01) em pacientes com carcinoma do pulmão de pequenas células. Entretanto, foi observado alto índice de toxicidade hematológica.
Referências Bibliográficas
1. H. Schmoll. Review of etoposide single-agent activity. Cancer Treatment Reviews, 1982 (9, Suppl A): 21-30.
2. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles > 4 baseline): Final results in stage III-IVlow-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014;25(8):1622-8.
3. Bamias A, Aravantinos G, Kastriotis I, et al. Report of the long-term efficacy of two cycles of adjuvant bleomycin/etoposide/cisplatin in patients with stage I testicular nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): A risk adapted protocol of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Urol Oncol 2011;29(2):189-93.
4. Hansen SW, Daugaard G, Rorth M. Treatment of persistent or relapsing advanced germ cell neoplasms with cisplatin, etoposide and bleomycin. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(5):595-9.
5. Zhang X, Li Y, Zhang Y, et al. Etoposide in combination with low-dose CAG (cytarabine, aclarubicin, G- CSF) for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A multicenter, randomized control trial in southwest China. Leuk Res 2013;37(6):657-64.
6. Noda K, A et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 85–91.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O Etoposídeo é um agente antineoplásico, derivado semi-sintético da podofilotoxina.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação do Etoposídeo não é exatamente conhecido; no entanto, este fármaco parece produzir efeitos citotóxicos que causam alterações do DNA, inibindo assim ou alterando a síntese do DNA. O Etoposídeo parece ser dependente do ciclo celular e da fase cíclica específica, induzindo a suspensão da fase G2 e destruindo preferencialmente as células dessa fase e de fases S tardias. Foram observadas duas respostas dose-dependentes diferentes. As concentrações elevadas (≥ 10 μg/mL) causam lise das células em início de mitose. As baixas concentrações (0,3 a 10 μg/mL) inibem o início da prófase celular. Os danos induzidos ao DNA pelo Etoposídeo parecem estar relacionados com a citotoxicidade do fármaco. O Etoposídeo parece induzir, indiretamente, rupturas na fita única do DNA.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração intravenosa do Etoposídeo, os picos das concentrações plasmáticas e as curvas da concentração plasmática versus tempo (ASC) mostram uma variação interindividual significativa.
Distribuição
A distribuição do Etoposídeo nos tecidos e fluidos corporais não foi completamente caracterizada. A administração intravenosa do Etoposídeo leva a uma rápida distribuição. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 20 a 28% do peso corporal. Após a administração intravenosa, o Etoposídeo é minimamente distribuído no fluido pleural, tendo sido detectado na saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e tecido neoplásico cerebral. Os estudos realizados sugerem uma distribuição mínima na bile. Desconhece-se se o Etoposídeo é excretado no leite materno. Os estudos em animais demonstraram que o Etoposídeo atravessa a placenta. O Etoposídeo tem pequena penetração no sistema nervoso central (SNC), com concentrações do fármaco no fluido cerebrospinal oscilando de valores indetectáveis até menos do que 5% das concentrações plasmáticas. Dados limitados sugerem que o Etoposídeo se distribui mais rapidamente no tecido neoplásico cerebral do que no tecido cerebral saudável. As concentrações de Etoposídeo se mostram mais elevadas no tecido pulmonar saudável do que em metástases pulmonares, mas aquelas detectadas nos tumores primários do miométrio foram semelhantes às encontradas no tecido saudável do miométrio. In vitro, a ligação do Etoposídeo às proteínas séricas é cerca de 94%, numa concentração de 10 μg/mL.
Metabolismo
Estudos in vitro sugerem que a ativação metabólica do Etoposídeo, por oxidação, para o derivado orto-quinona pode desempenhar um papel essencial na sua atividade contra o DNA. Aproximadamente, 66% do Etoposídeo é metabolizado.
Eliminação
Após a administração intravenosa, foi reportado um decréscimo bifásico das concentrações plasmáticas do Etoposídeo; contudo, alguns dados indicam que o fármaco pode apresentar uma eliminação trifásica com prolongamento da fase terminal. Em adultos com funções renal e hepática normais, a meia-vida média do fármaco é de 0,6 a 2 horas na fase inicial e de 5,3 a 10,8 horas na fase terminal. Em crianças com funções renal e hepática normais, a meia-vida média é de 0,6 a 1,4 horas na fase inicial e de 3 a 5,8 horas na fase terminal. Após 72 horas, 44% da dose administrada é excretada na urina, 29% como fármaco inalterado e 15% como metabólito. A eliminação nas fezes varia entre menos de 2% a 16%, num período de 72 horas. O clearance plasmático total do Etoposídeo foi relatado como variando de 19-28 mL/minuto/m2 nos adultos e 18-39 mL/minuto/m2 em crianças com funções renal e hepática normais. O clearance renal representa aproximadamente 30-40% do clearance plasmático total. Pode ser necessário um ajuste posológico em pacientes com disfunção renal ou hepática.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 intravenosa do Etoposídeo foi de 220, 82 e 49 mg/kg em camundongos, ratos e coelhos respectivamente. Em cães, a dose máxima não letal foi ≤ 20 mg/kg. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal e os testículos. Sinais leves de toxicidades hepática e renal foram observados em cães.
Os efeitos tóxicos após administrações parenterais repetidas de Etoposídeo foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos nessas espécies foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, a bexiga urinária e os órgãos reprodutivos masculinos. Ao contrário do que se observa na toxicidade subaguda, nenhum efeito grave no trato gastrintestinal foi observado após uso crônico de doses. A maioria das alterações regrediu durante o período de recuperação, com exceção daquelas detectadas no trato geniturinário.
Etoposídeo foi genotóxico em testes realizados in vitro e in vivo e tóxico aos órgãos reprodutivos masculinos. Apesar disso, a fertilidade não foi reduzida em ratos e Etoposídeo não modificou os parâmetros gestacionais em ratas e coelhas, mesmo em doses que se provaram consideravelmente tóxicas para mães e fetos em ambas espécies e causaram malformações e anormalidades em ratos. Nenhuma toxicidade de longo prazo foi observada na geração F1 e a geração F2 não pareceu ser afetada pelo tratamento. Não existem dados disponíveis de estudos em animais sobre a carcinogenicidade do fármaco, mas Etoposídeo, como outros fármacos citotóxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogênico. O fármaco foi considerado destituído de qualquer potencial antigênico. Estudos específicos em camundongos e ratos indicam que a administração de Etoposídeo em qualquer cavidade corporal revestida por membrana serosa deve ser evitada.