Precauções - Tacrolimo Camber

Cápsula/Solução injetável/Cápsula de liberação prolongada

Gerenciamento da imunossupressão

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever Tacrolimo. Pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de Rotina

Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira:

• Pressão arterial para avaliar possível hipertensão;
• Eletrocardiograma (ECG);
• Estado neurológico e visual;
• Níveis de glicemia em jejum para detectar possível hiperglicemia ou diabetes mellitus;
• Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para possível hiperpotassemia);
• Testes de função hepática e renal;
• Parâmetros hematológicos;
• Valores de coagulação e proteínas plasmáticas.

Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de Tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de Tacrolimo durante esses episódios.

Erros de Medicação

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de Tacrolimo com liberação imediata ou prolongada foram observados. Isso resultou em reações adversas graves, incluindo rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência da exposição insuficiente ou excessiva ao Tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de Tacrolimo com o regime de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou no regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de Tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolva alguma anomalia, deve-se considerar a redução da dose de Tacrolimo ou a alteração de tratamento para outro agente imunossupressor.

Hipertensão

Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com Tacrolimo e pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de Tacrolimo e, portanto, requerem redução da dose de Tacrolimo.

Prolongamento do intervalo QT

Tacrolimo pode prolongar o intervalo QT / QTc e pode causar Torsade de Pointes. Evite o uso de Tacrolimo em pacientes com síndrome do QT longo congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento.

Infecções Graves

Pacientes recebendo imunossupressores, incluindo Tacrolimo, têm maior risco de desenvolvimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, incluindo reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas (por exemplo, leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC).

Estas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais. Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções pelo vírus Polyoma

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo, possuem maior risco de apresentar infecções oportunistas, incluindo infecções pelo vírus Polyoma. Infecções pelo vírus Polyoma em pacientes transplantados podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Estes incluem nefropatia associada ao vírus Polyoma (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam Tacrolimo.

A NAPV está associada a desfechos graves, incluindo a deterioração da função renal e perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV.

Casos de LMP foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo. A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Em pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial em pacientes que relataram sintomas neurológicos, assim como a consulta a um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada.

Deve-se considerar reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por Citomegalovírus (CMV)

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo, possuem maior risco para desenvolver viremia por citomegalovírus (CMV) e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e devem ser rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico precoce e tratamento.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT)

Tacrolimo mostrou ser a causa de novos quadros de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O diabetes mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e negros submetidos a transplante de rim apresentam maior risco. As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com Tacrolimo.

Exclusivo Cápsula/Solução injetável

Transplante renal

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com Tacrolimo, sem histórico de diabetes mellitus prétransplante no estudo de Fase III, relataram diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início da diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina em pacientes 2 anos após transplantes renais em estudo Fase III usando azatioprina (AZA)

^a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo clínico Fase III

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Transplante hepático

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Tacrolimo em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^bPacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.

Transplante cardíaco

A DMPT foi relatada em 13% e 22% dos pacientes receptores de transplante cardíaco tratados com Tacrolimo e recebendo micofenolato de mofetila (MMF) ou azatioprina (AZA), e foi considerada reversível em 30% e 17% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, definida como dois níveis de glicose plasmática de jejum ≥ 126 mg/dL foi relatada com o uso de Tacrolimo mais MMF ou AZA em 32% e 35% dos pacientes receptores de transplante cardíaco nos estudos americano e europeu, respectivamente e podem necessitar de tratamento.

Incidência de diabetes mellitus pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante cardíaco

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulino-dependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^bPacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^c7 – 12 meses para o estudo clínico EUA.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

O surgimento de diabetes mellitus pós-transplante (definida pela ocorrência de ≥ 2 valores de glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL por ≥ 30 dias não consecutivos, uso de insulina ≥ 30 dias consecutivos, uso de hipoglicemiante oral for ≥ 30 dias consecutivos e/ou HbA1C ≥ 6,5%) está resumido tabela abaixo com dados de dois estudos randomizados, multicêntricos, controlados por ativo (Estudo 1 e Estudo 2), realizados para avaliar a segurança e eficácia de Tacrolimo em transplantes de rim. Os estudos foram conduzidos durante o período de 1 ano após o transplante.

Dados dos Estudo 1 e Estudo 2 sobre a incidência de diabetes mellitus ao longo de 1 ano pós-transplante

Nefrotoxicidade

Tacrolimo pode causar nefrotoxicidade aguda ou crônica, particularmente quando usado em doses elevadas.

O uso de Tacrolimo pode resultar em comprometimento da função renal em pacientes transplantados devido ao efeito vasoconstritor na vasculatura renal. O comprometimento renal agudo, geralmente reversível na maioria dos casos, pode resultar em alto nível de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente uma vez que pode ser necessário reduzir a dose de Tacrolimo ou suspendê-lo temporariamente.

O comprometimento renal agudo sem manejo efetivo pode progredir para um comprometimento renal crônico caracterizado por disfunção renal progressiva, aumento da ureia no sangue e proteinúria. O uso concomitante de Tacrolimo com medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos deve ser evitado.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora.

Exclusivo Cápsula/Solução injetável

Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal, em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam Tacrolimo em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente e em 59% dos pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo randomizado europeu.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

Nefrotoxicidade foi relatada em 36,9% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e em 55,2% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo que receberam Tacrolimo. Em pacientes receptores de transplante renal de novo, aumento da creatinina foi relatado em 18,7% dos pacientes tratados com Tacrolimo e em 22,6% daqueles tratados com ciclosporina. A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária.

Neurotoxicidade

Tacrolimo pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. A maioria das neurotoxicidades graves inclui encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio e coma.

Pacientes tratados com Tacrolimo relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES). Caso os pacientes que estejam tomando Tacrolimo apresentem sintomas indicativos de PRES, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética) deve ser realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do Tacrolimo sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de PRES, também foram associados a altas concentrações plasmáticas de Tacrolimo. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que receberam Tacrolimo.

Neurotoxicidades menos graves incluem tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, estado mental e função sensorial. Tremor e dor de cabeça foram associados a altas concentrações de Tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste de dose.

Hiperpotassemia

Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou alta ingestão de potássio devem ser evitados.

Distúrbios linfoproliferativos e outras malignidades

Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer suscetibilidade aumentada a infecções e possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com Tacrolimo que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (< 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado para desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Tacrolimo. Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da sorologia de EBV.

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo, estão em maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada pela utilização de roupa protetora e uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações

Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com Tacrolimo. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha (PRCA)

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo. Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA.

Se a PRCA for diagnosticada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal

Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com Tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A

Quando substâncias com potencial de interação - particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com Tacrolimo, os níveis sanguíneos de Tacrolimo devem ser monitorados para o seu ajuste de dose, conforme necessidade, de modo a manter uma exposição semelhante de Tacrolimo.

Ao coadministrar Tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de Tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de Tacrolimo no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de Tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de Tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Erva de São João e outras preparações a base de plantas

Preparações contendo erva de São João (Hypericum perforatum) ou de outras preparações à base de outras plantas devem ser evitadas durante o uso de Tacrolimo, devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de Tacrolimo e à redução do efeito clínico dessa substância.

Excipientes

Cápsulas

Tacrolimo cápsulas contém lactose.

Como Tacrolimo contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose ou má absorção de glicose-galactose.

Exclusivo Cápsula de 1 mg: Aviso: Este produto contém 61,35 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Exclusivo Cápsula de 5 mg: Aviso: Este produto contém 123,60 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Solução injetável

Tacrolimo solução injetável contém álcool.

O teor de álcool presente na solução injetável de Tacrolimo (etanol - 638 mg por mL) deve ser levado em consideração.

Tacrolimo solução injetável contém óleo de rícino hidrogenado polioxietileno, cujos relatos apontam como a causa de reações anafiláticas.

Dessa forma, deve-se ter cautela com aqueles pacientes que receberam previamente preparações contendo derivados de óleo de rícino hidrogenado por infusão e àqueles pacientes com predisposição alérgica a esse composto.

O risco de anafilaxia pode ser reduzido através da infusão lenta de Tacrolimo solução injetável ou através da administração prévia de um anti-histamínico. O paciente deve ser observado durante os primeiros 30 minutos da infusão para possíveis reações anafiláticas.

Cápsula de liberação prolongada

Tacrolimo contém lecitina de soja.

A tinta usada na impressão das cápsulas de Tacrolimo contém lecitina de soja. Se o paciente for alérgico a amendoim ou soja, o médico deve ser informado para determinar se este medicamento pode ser usado.

Tacrolimo contém lactose.

Como Tacrolimo contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose ou má absorção de glicose-galactose.

Exclusivo Cápsula de 1 mg: Aviso: Este produto contém 107,28 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Exclusivo Cápsula de 5 mg: Aviso: Este produto contém 536,40 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Conversão de Ciclosporina para Tacrolimo

A administração concomitante de ciclosporina e Tacrolimo deve ser evitada. Deve-se ter cuidado ao administrar Tacrolimo à pacientes que receberam previamente ciclosporina.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Tacrolimo pode causar transtornos visuais e neurológicos. Nenhum estudo sobre os efeitos de Tacrolimo sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal e hepático

Cápsula/Solução injetável

A farmacocinética de Tacrolimo em pacientes com insuficiência renal foi semelhante à farmacocinética em voluntários saudáveis com função renal normal. No entanto, considere o uso de uma dose de Tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante hepático ou cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervaloalvo podem ser necessárias.

O uso de Tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático que tenham insuficiência hepática pós-transplante, pode estar associado com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de Tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores nesses pacientes.

Cápsula de liberação prolongada

A farmacocinética de Tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi semelhante àquela dos indivíduos saudáveis com função renal normal.

No entanto, devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, recomenda-se o monitoramento da função renal em pacientes com disfunção renal. Se for indicado, a dose de Tacrolimo deve ser reduzida.

A utilização de Tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de Tacrolimo no sangue total.

Esses pacientes devem ser acompanhados até o final do tratamento e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes Pediátricos

Cápsula/Solução injetável

A experiência com Tacrolimo em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada.

Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo.

Dois estudos randomizados, controlados com substância ativa, com uso de Tacrolimo em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo e 25 para receber ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foi avaliado em um estudo não controlado para o uso de Tacrolimo em transplante hepático de doador vivo.

Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de Tacrolimo para manter concentrações sanguíneas similares as de adultos.

Cápsula de liberação prolongada

O uso de Tacrolimo em pacientes pediátricos (com idade igual ou inferior a 16 anos) baseia-se nos dados de estudos controlados em adultos.

Transplantes hepáticos bem-sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando Tacrolimo. Por exemplo, dois estudos randomizados, com controle ativo e uso de Tacrolimo em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos.

Trinta e um pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo e 25 para receber ciclosporina.

A experiência clínica de 1994 a 2005 com Tacrolimo em pacientes pediátricos inclui mais de 7.600 receptores de transplante renal e hepático.

Dezoito pacientes pediátricos receptores de transplante hepático, com idade entre 5 e 13 anos, foram convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo com base na dose total diária (1:1, mg:mg). Não houve relato de episódios de rejeição aguda ou falha do enxerto, tampouco óbitos e nenhum paciente foi retirado do estudo devido a eventos adversos 1 ano após a conversão. Em geral, os pacientes pediátricos precisam de doses maiores de Tacrolimo, como Tacrolimo, para manter concentrações mínimas similares às de pacientes adultos.

Pacientes Geriátricos

Os estudos clínicos de Tacrolimo não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se responderiam ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas obtidas entre os pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, refletindo a maior frequência de redução nas funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou uso de outros medicamentos.

Gravidez

Categoria C.

Uso durante a gravidez: Estudos em animais demonstraram risco, mas não há estudos disponíveis conduzidos em gestantes. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco-benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O Tacrolimo, administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas, foram observados também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento.

O Tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O Tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação.

Dados em humanos mostram que Tacrolimo consegue atravessar a placenta. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez sob tratamento com Tacrolimo em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de Tacrolimo durante a gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, Tacrolimo pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Dados em humanos demonstram que Tacrolimo é excretado no leite materno. Uma vez que efeitos nocivos para o recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com Tacrolimo.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não-Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com Tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em ensaios de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no ensaio de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou em ensaios de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o Tacrolimo não provocou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de Tacrolimo. A dose mais alta usada nos estudos em ratos foi de 3,0 mg/kg/dia (0,9 a 2,2 vezes a AUC nas doses clínicas de 0,075 a 0,2 mg/kg/dia) e em camundongos foi de 5,0 mg/kg/dia (0,265 a 0,65 vezes a AUC nas doses clínicas de 0,075 a 0,2 mg/kg/dia).

Comprometimento da fertilidade

Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O Tacrolimo, administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,8 – 2,2 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,075 - 0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,6 – 6,9 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) Tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e mal-formação de filhotes.

Pomada

Tacrolimo não deve ser utilizado em pacientes com imunodeficiência congênita ou adquirida ou em pacientes fazendo uso de medicamentos que causem imunossupressão.

O efeito do tratamento de Tacrolimo pomada no sistema imune desenvolvido de crianças, especialmente as mais novas, ainda não foi estabelecido e isto deve ser levado em conta quando da prescrição para pacientes neste grupo de idade.

A exposição da pele a luz do sol deve ser minimizada e o uso de luz ultravioleta (UV) provenientes de um solário, terapia com UVB e UVA em combinação com psoralens (PUVA), deve ser evitada durante o uso de Tacrolimo pomada. Os médicos devem aconselhar seus pacientes a utilizarem métodos de proteção solar apropriados, tais como, minimização do tempo de exposição ao sol, uso de filtro solar e cobrir a pele com roupas adequadas. Tacrolimo pomada não deve ser aplicado em lesões que sejam consideradas como potencialmente malignas ou pré-malignas.

Emolientes não devem ser aplicados na mesma área antes de duas horas após a aplicação de Tacrolimo pomada.

O uso concomitante de outras preparações tópicas não foi avaliado. Não há relatos do uso concomitante de esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores.

Tacrolimo pomada não foi avaliado quanto à sua segurança e eficácia no tratamento de dermatite atópica clinicamente infectada. Antes do início do tratamento com pomada de Tacrolimo, contaminações clínicas nos locais do tratamento devem ser esclarecidas. Pacientes com dermatite atópica estão predispostos a infecções superficiais. O tratamento com Tacrolimo pode estar associado com o aumento dos riscos de infecção com herpes vírus (herpes simples – eczema herpético, herpes simples – úlcera aberta, erupção variceliforme de Kaposi). Na presença destas infecções, o balanço entre riscos e benefícios, associados com o uso de Tacrolimo, devem ser avaliados.

O potencial para imunossupressão local (provavelmente resultante de infecções ou malignidades cutâneas) em longa duração (isto é, durante um período de anos) é desconhecido.

Tacrolimo contém a substância ativa Tacrolimo, um inibidor da calcineurina. Em pacientes transplantados, a exposição sistêmica prolongada a fortes imunossupressores seguida de administração sistêmica de inibidores da calcineurina têm sido associada com um risco aumentado de desenvolver linfomas e malignidades na pele. Em pacientes utilizando Tacrolimo pomada, foram relatados casos de linfomas cutâneos e de outros tipos de câncer de pele. Entretanto, não foi confirmada ou foi refutada uma ligação direta ao tratamento com Tacrolimo pomada nas evidências disponíveis. Pacientes com dermatite atópica tratados com Tacrolimo não apresentaram níveis de Tacrolimo sistêmicos significantes. Linfadenopatia foi incomum (0,8%) nos relatos em estudos clínicos. A maioria desses casos foi relacionada a infecções (pele, trato respiratório, dente) e foram solucionadas com terapia antibiótica adequada.

Pacientes transplantados em regime de tratamento com imunossupressores (tais como, Tacrolimo sistêmico) têm alto risco de desenvolver linfomas; portanto, pacientes que recebem Tacrolimo e desenvolvem linfadenopatia devem ser monitorados para garantir que esta linfadenopatia irá se resolver. Linfadenopatia presente no início do tratamento deve ser investigada e mantida sob vigilância. No caso de linfadenopatia persistente, a etiologia desta patologia deve ser investigada. Na ausência de etiologia clara para esta patologia ou na presença de mononucleose infecciosa aguda, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Tacrolimo.

Cuidados devem ser tomados para evitar o contato com os olhos e mucosas. Se o produto for acidentalmente aplicado nestas áreas, a pomada deve ser totalmente removida e o local deve ser lavado com água.

O uso de Tacrolimo pomada sob oclusão não foi estudado em pacientes, portanto seu uso sob oclusão não é recomendado. Roupas oclusivas também não são recomendadas.

Como com qualquer medicamento de uso tópico, os pacientes devem lavar suas mãos após a aplicação, se as mãos não estiverem sendo tratadas. Tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado e, embora as concentrações séricas sejam baixas nas terapias tópicas, a pomada deve ser utilizada com cuidado em pacientes com insuficiência hepática.

O uso de Tacrolimo pomada em pacientes com defeitos genéticos na barreira epidérmica, tais como síndrome de Netherton, não é recomendado devido ao permanente aumento da absorção sistêmica de Tacrolimo. A segurança de Tacrolimo pomada não foi estabelecida em pacientes com eritroderma generalizado.

Cuidados devem ser observados na aplicação de Tacrolimo em pacientes com comprometimento em áreas extensas da pele e por longos períodos de utilização, especialmente em crianças. O desenvolvimento de qualquer nova mudança, diferente do eczema prévio, dentro da área tratada, deve ser revista pelo médico.

Gravidez e lactação

Categoria C.

Não existem dados adequados para o uso de Tacrolimo pomada em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva após administração sistêmica. O risco potencial em humanos é desconhecido.

Tacrolimo pomada não deve ser utilizado durante os períodos de gestação, a menos que claramente necessário.

Dados com humanos demonstraram que, após administração sistêmica, Tacrolimo é excretado no leite materno.

Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistêmica a partir da aplicação de Tacrolimo é baixa, amamentação durante o tratamento com Tacrolimo não é recomendada.

Uso durante a gestação

Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/benefício para a paciente.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo no efeito da habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.

Tacrolimo pomada é administrado topicamente e não se espera que tenha efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Toxicidade na repetição de doses e tolerância local

Administração tópica repetida de Tacrolimo pomada ou de placebo da pomada em ratos, coelhos e porcos da Índia, foi associada com leves mudanças na pele, tais como, eritema, edema e pápulas.

O tratamento tópico em longo prazo com Tacrolimo em ratos levou a toxicidade sistêmica, incluindo alterações renais, pancreáticas, oculares e do sistema nervoso. As mudanças foram causadas por alta exposição sistêmica dos roedores, resultando em alta absorção transdérmica de Tacrolimo. Pequeno aumento de peso em fêmeas foi a única alteração sistêmica observada em porcos da Índia em altas concentrações de pomada (3%).

Coelhos demonstraram ser especialmente sensíveis à administração intravenosa de Tacrolimo, com observação de efeitos cardiotóxicos reversíveis.

Mutagenicidade

Testes in vitro e in vivo não indicaram genotoxicidade potencial de Tacrolimo.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade sistêmica em camundongos (18 meses) e ratos (24 meses) não revelaram nenhum potencial carcinogênico de Tacrolimo.

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de 24 meses, realizado em camundongos com pomada a 0,1%, nenhum tumor na pele foi observado. No mesmo estudo, um aumento na incidência de linfoma foi detectado em associação com alta exposição sistêmica.

Em um estudo fotocarcinogênico, camundongos albinos sem pelos foram tratados cronicamente com Tacrolimo pomada e radiação UV. Os animais tratados com Tacrolimo mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo de desenvolvimento do tumor na pele (carcinoma de células escamosas) e um aumento no número de tumores. Não está claro se o efeito de Tacrolimo é devido à imunossupressão sistêmica ou a um efeito local. O risco para humanos não está completamente esclarecido, uma vez que é desconhecido o potencial para imunossupressão local com o uso de Tacrolimo em longa duração.

Toxicidade reprodutiva

Toxicidade fetal/embrionária foi observada em ratos e coelhos, mas somente nas doses que causam significativa toxicidade em animais com filhotes. Redução na produção de esperma foi verificada em ratos machos em altas doses subcutâneas de Tacrolimo.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.