Como usar - Tacrolimo Camber

Cápsula

Recomenda-se que a dose oral diária de Tacrolimo seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo.

Tacrolimo pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, pode ser realizada a administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por entubação nasogástrica.

Tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de Tacrolimo não deve conter PVC em sua composição.

Tacrolimo deve ser administrado por via oral em duas doses diárias.

As recomendações de dosagem oral iniciais para pacientes adultos submetidos ao transplante de rim, coração e fígado, bem como as recomendações para as concentrações no sangue total são apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos ao transplante de fígado e coração, a dose inicial de Tacrolimo deve ser administrada 6 horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos ao transplante de rim, a dose inicial de Tacrolimo pode ser administrada dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas, vide tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplante hepático

Recomenda-se que esses pacientes iniciem terapia oral com Tacrolimo cápsulas se possível. A dose inicial de Tacrolimo não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo cápsulas para adultos é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12 horas.

Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma monoterapia com Tacrolimo. A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Tacrolimo pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4mg/dL).

Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Dose comparativa e concentrações mínimas com base na raça

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando uma dupla terapia a base de Tacrolimo. A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo pode ser necessária.

Transplante cardíaco

Devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, deve-se considerar uma dose de Tacrolimo no limite inferior da faixa de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo-alvo podem ser necessárias.

Em adultos, Tacrolimo pode ser usado com indução de anticorpos (permitindo um adiamento do início do tratamento com Tacrolimo) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos. Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de Tacrolimo deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada. Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhora no estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.

Em pacientes adultos convertidos para Tacrolimo, uma dose inicial de 0,15 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Em pacientes pediátricos convertidos para Tacrolimo, uma dose oral inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Informações sobre a conversão da ciclosporina para Tacrolimo, vide “Ajustes de dose em populações especiais”.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ - 2 vezes maiores que as doses em adultos para atingirem níveis similares no sangue.

Transplante hepático

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Transplante cardíaco

Tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de Tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal

Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de Tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oliguria pós-operatória, a dose inicial de Tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática

Devido à redução no clearance e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de Tacrolimo. Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de Tacrolimo em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de Tacrolimo no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de Tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL.

Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo americano mostram que as concentrações de Tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo com azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total, medidas por IMx^®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Transplante Cardíaco

Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram-se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós-transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontramse na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

Solução injetável

Tacrolimo solução injetável é somente para infusão intravenosa e deve ser reservado para pacientes impossibilitados de tomar Tacrolimo cápsulas por via oral.

Se a terapia intravenosa for necessária, recomenda-se conversão da terapia intravenosa com Tacrolimo solução injetável para a terapia oral com Tacrolimo cápsulas tão logo o paciente consiga tolerar a administração oral. Isso geralmente ocorre dentro de 2 - 3 dias.

A terapia intravenosa não deve prosseguir por mais de 7 dias.

Em pacientes que receberam uma infusão IV, a primeira dose oral do tratamento deve ser administrada de 8 - 12 horas após a interrupção da infusão IV.

Caso a solução diluída de Tacrolimo seja administrada acidentalmente através uma artéria ou por via perivasal, pode ocorre irritação no local da aplicação.

Preparação para a Administração/Estabilidade

Tacrolimo solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5% injetável para uma concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes de vidro ou polietileno e deve ser descartada depois de 24 horas. A solução diluída para a infusão não deve ser armazenada em recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao potencial de extração de ftalatos. Em situações em que soluções mais diluídas são utilizadas (ex., dose pediátrica, etc.), tubos sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção da droga pelo tubo.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a ocorrência de descoloração e presença de partículas, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Devido à instabilidade química de Tacrolimo em meio alcalino, Tacrolimo solução injetável não deve ser misturado ou coinfundido com soluções de pH ≥ 9 (ex.: ganciclovir ou aciclovir).

Condições especiais de manuseio e descarte

Tacrolimo solução injetável não deve ser injetado sem ter sido diluído.

Tacrolimo solução injetável deve ser diluído em uma solução de glicose à 5 % (p/V) ou em soro fisiológico em frascos de polietileno, polipropileno ou de vidro, mas não em recipientes de PVC. Apenas as soluções transparentes e incolores devem ser usadas.

A concentração de uma solução para infusão deve estar dentro do intervalo 0,004 - 0,100 mg/mL. O volume total de infusão durante um período de 24 horas deve estar no intervalo de 20 - 500 mL.

A solução diluída não deve ser administrada em bolus.

Qualquer ampola aberta e não utilizada ou solução reconstituída e não utilizada deve ser descartada imediatamente, de acordo com os procedimentos locais para evitar a contaminação.

A dose inicial de Tacrolimo não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante.

A dose inicial de Tacrolimo solução injetável é de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia, administrada sob a forma de infusão intravenosa contínua, tanto para transplante hepático quanto para transplante renal, e de 0,01 – 0,02 mg/kg/dia para transplante cardíaco. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários.

A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de Tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal

Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de Tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oliguria pós-operatória, a dose inicial de Tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática

Devido à redução no clearance e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de Tacrolimo. Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de Tacrolimo em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de Tacrolimo no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de Tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL.

Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo americano mostram que as concentrações de Tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo com azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total, medidas por IMx^®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7 - 20 ng/mL; posteriormente, entre 5 - 15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo no sangue total entre 4 - 11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo no sangue total entre 6 - 16 ng/mL durante 1 - 3 meses, e posteriormente entre 5 - 12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Transplante Cardíaco

Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram-se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós-transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontramse na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

Cápsula de liberação prolongada

Tacrolimo deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã.

As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento, bem como a exposição máxima consistente e do medicamento.

As cápsulas de Tacrolimo devem ser engolidas inteiras e não devem ser mastigadas, partidas ou esmagadas.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo.

Os pacientes não devem tomar Tacrolimo com bebida alcoólica.

Caso o paciente esqueça de tomar uma dose de Tacrolimo, a dose poderá ser tomada dentro de 14 horas após da hora programada (ou seja, se o paciente deveria tomar a dose de Tacrolimo às 08h00 da manhã e não a tomou, ele poderá tomar essa dose até às 22h00).

Entretanto, se as 14 horas já tiverem passado, o paciente deverá esperar até o horário habitual na manhã seguinte para tomar a próxima dose de Tacrolimo. Não é recomendado tomar a dose em dobro de Tacrolimo para compensar a dose esquecida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A eficácia e a segurança de Tacrolimo em combinação com micofenolato de mofetila (MMF) foram demonstradas em pacientes receptores de transplante renal de novo. Tacrolimo foi utilizado com segurança em combinação com MMF ou azatioprina + esteroides em estudos clínicos em transplante renal e hepático.

A dose inicial de Tacrolimo depende do órgão transplantado e de outros agentes imunossupressores utilizados. A dose inicial e a concentração mínima de Tacrolimo no sangue total estão na tabela abaixo.

Para a conversão de pacientes estáveis, usar o mesmo monitoramento do intervalo alvo de concentração mínima e concentração no sangue total usado para Tacrolimo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e concentrações mínimas no sangue total

A titulação da dose deve ser feita para manter a concentração sanguínea mínima indicada acima.

Transplante hepático

A dose inicial de Tacrolimo não deve ser administrada antes de 12-18 horas depois do transplante. A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo é de 0,10-0,15 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas abaixo. Doses menores de Tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. A terapia concomitante com corticosteroides é recomendada imediatamente após o transplante. Doses posteriores de Tacrolimo devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma monoterapia com Tacrolimo. As alterações do estado do paciente após o transplante podem modificar a farmacocinética do Tacrolimo, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo é de 0,2 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose inicial de Tacrolimo pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja recuperada (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL). A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas acima.

Os pacientes convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo devem receber uma dose única de Tacrolimo pela manhã, equivalente à dose total diária anteriormente administrada de Tacrolimo. Posteriormente, as doses de Tacrolimo devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Os dados obtidos referentes à administração de Tacrolimo em receptores de transplante renal indicam que os pacientes negros necessitam doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis às de pacientes caucasianos.

Comparativa Dose e concentrações mínimas com base na raça

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando somente a monoterapia com Tacrolimo. As alterações do estado do paciente após o transplante podem alterar a farmacocinética do Tacrolimo, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteróides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo pode ser necessária.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Conversão de pacientes tratados com Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada

Os pacientes receptores de transplante renal ou hepático podem ser convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongadauma vez ao dia, com base na dose total diária (1:1, mg : mg) para obter as concentrações adequadas de tacrolimo no sangue.

Em pacientes estáveis convertidos de Tacrolimo cápsulas (duas vezes por dia) para Tacrolimo (uma vez por dia) na proporção de 1: 1 (mg : mg) da dose diária total, a exposição sistêmica ao Tacrolimo (AUC_0-24) para Tacrolimo foi aproximadamente 10% menor do que para Tacrolimo. A relação entre os níveis mínimos de Tacrolimo (C24) e a exposição sistêmica (AUC_0-24) de Tacrolimo é semelhante à de Tacrolimo.

Na conversão de Tacrolimo cápsulas para Tacrolimo, os níveis mínimos devem ser medidos antes da conversão e até duas semanas após a conversão. Após a conversão, os níveis mínimos de Tacrolimo devem ser monitorizados e, se necessário, um ajuste de dose deve ser feito para manter uma exposição sistêmica semelhante. Ajustes de dose devem ser feitos para assegurar que a exposição sistêmica semelhante seja mantida.

Transplante cardíaco

O tratamento oral com Tacrolimo deve iniciar-se com 0,075 mg/kg/dia, administrada como dose total diária para Tacrolimo. A administração deve começar dentro de 24 horas da cirurgia de transplante cardíaco. Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, então o tratamento intravenoso de tacrolimo deve ser iniciado como uma infusão contínua de 24 horas, a uma dose de 0,01 – 0,02 mg/kg/dia.

Populações especiais

Pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Tacrolimo

Em pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Tacrolimo, o tratamento deve ser iniciado com Tacrolimo injetável e, posteriormente, o paciente deve ser convertido para Tacrolimo.

A dose inicial recomendada de Tacrolimo injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia, sob a forma de infusão intravenosa. Os pacientes adultos devem receber doses nos limites inferiores da faixa de dose.

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem comprometimento renal ou hepático preexistente exigem e toleram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, se a administração intravenosa for necessária, é recomendável iniciar a terapia com Tacrolimo solução injetável em crianças na dose inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Tacrolimo solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Tacrolimo cápsulas.

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares.

Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Os pacientes convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo devem receber uma dose única de Tacrolimo pela manhã, equivalente à dose total diária anterior de Tacrolimo. Doses posteriores de Tacrolimo devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com comprometimento hepático e renal

Devido à depuração reduzida e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses menores de Tacrolimo. É essencial monitorar as concentrações de Tacrolimo no sangue. Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo usualmente deve ser adiada em 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Monitoramento da concentração sanguínea

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20 ° C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Os dados de receptores de transplante renal e hepático recebendo Tacrolimo indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total, medidas por IMx^® MEIA (rim) e ELISA (fígado), foram variáveis durante a primeira semana de administração, e o risco relativo de toxicidade aumenta com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar na avaliação clínica da toxicidade. Para pacientes estáveis convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo, o mesmo tipo de monitoramento pode ser usado.

Em geral, pacientes de longo tempo após o transplante são mantidos com doses no limite inferior do intervalo recomendado.

Transplante hepático

Os dados obtidos de um estudo de Fase II com Tacrolimo indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total em pacientes receptores de transplante hepático de novo apresentaram maior variação na primeira semana após o tratamento. Nesse estudo, a média de concentração mínima foi 12,1 ng/mL para os meses 1 - 3 e 8,8 ng/mL para os meses 10 - 12 após o tratamento.

Transplante renal

Os dados obtidos de um estudo de Fase III com Tacrolimo indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo no sangue total apresentaram maior variação na primeira semana do tratamento. Na segunda semana, 76% dos pacientes tinham concentrações mínimas entre 7 - 16 ng/mL e mais de 78% mantiveram concentrações entre 5 - 15 ng/mL da quarta semana até o 12º mês.

Transplante cardíaco

As concentrações sanguíneas devem ser medidas 24 horas após uma dose Tacrolimo. A maioria dos pacientes submetidos ao transplante cardíaco adultos pode ser controlada com sucesso se as concentrações sanguíneas forem mantidas de 10 - 20 ng/mL nos primeiros 3 meses e de 5 - 15 ng / mL após esse período.

Pomada

Tacrolimo pomada 0,03% e 0,1% deve ser prescrito por um médico com experiência em diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.

Tacrolimo pode ser utilizado por um curto período ou em tratamento intermitente de longa duração.

Tacrolimo pomada deve ser aplicado como uma fina camada nas áreas da pele afetadas ou comumente afetadas.

Tacrolimo pomada pode ser utilizado em qualquer parte do corpo, incluindo a face, pescoço e áreas curvas, com exceção das membranas mucosas. Tacrolimo pomada não deve ser aplicado sob oclusão.

Estudos específicos não foram conduzidos em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica disponível nesta população de pacientes não demonstrou necessidade de qualquer ajuste de dosagem.

Tratamento

O tratamento com Tacrolimo deve ser iniciado na primeira aparição de sinais e sintomas. Cada região afetada da pele deve ser tratada com Tacrolimo até que as lesões tenham desaparecido, quase desaparecido ou as áreas estejam levemente afetadas.

Subsequentemente, se considerado conveniente, a manutenção do tratamento deve ser iniciada.

Nos primeiros sinais de recorrência (surto) dos sintomas da doença, o tratamento deve ser reiniciado.

Uso em criança (de 2 anos a 15 anos de idade)

O tratamento com Tacrolimo pomada 0,03% deve ser iniciado 2 vezes ao dia por até 3 semanas. Após, a frequência de aplicação deve ser reduzida para uma vez ao dia até o desaparecimento da lesão.

Uso em adultos (16 anos de idade ou mais)

Para uso adulto, Tacrolimo está disponível em duas concentrações, Tacrolimo 0,03% e Tacrolimo 0,1% pomada.

O tratamento deve ser iniciado com Tacrolimo pomada 0,1% 2 vezes ao dia e deve continuar até o desaparecimento da lesão.

Se os sintomas reaparecerem, um tratamento com Tacrolimo 0,1% duas vezes ao dia deve ser reiniciado.

Uma tentativa deve ser feita para reduzir a frequência de aplicação ou para utilizar a concentração menor, Tacrolimo 0,03% pomada, se as condições clínicas permitirem.

Geralmente, uma melhora é verificada dentro de uma semana após o início do tratamento. Se nenhum sinal de melhora for verificado após duas semanas de tratamento, outras opções de tratamento devem ser consideradas.

Manutenção

Pacientes que estão respondendo a um tratamento de até 6 semanas utilizando Tacrolimo pomada duas vezes ao dia (lesões que desapareceram, quase desapareceram ou áreas levemente afetadas) são apropriados para a manutenção do tratamento.

Tacrolimo pomada deve ser aplicado uma vez ao dia, duas vezes por semana (por exemplo, segunda e quinta-feira) nas áreas comumente afetadas pela dermatite atópica para prevenir a progressão da lesão para surtos.

Entre as aplicações deve haver um período de 2 - 3 dias sem tratamento com Tacrolimo.

Pacientes adultos (16 anos de idade ou mais) podem utilizar Tacrolimo pomada 0,03% ou 0,1%.

Crianças (dois anos de idade ou mais) somente podem utilizar a concentração mais baixa de Tacrolimo 0,03% pomada.

Se um sinal de surto ocorrer, o tratamento duas vezes ao dia deve ser reiniciado (ver seção tratamento acima).

Após 12 meses de manutenção do tratamento, a necessidade de continuar o tratamento deve ser avaliada pelo médico responsável. Em crianças, esta revisão deve incluir suspensão do tratamento para avaliação da necessidade de continuar o regime e para avaliar o curso da patologia.