Ação da Substância - Svir

Resultados de Eficácia

Os efeitos de Mesilato de Saquinavir em combinação com os análogos de nucleosídeos na contagem de células CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV-1. O Mesilato de Saquinavir mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos e em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Os efeitos de Mesilato de Saquinavir (1000 mg) em combinação com ritonavir na dose “booster” (100 mg) administrados 2 vezes por dia foi avaliado em um estudo grande, randomizado e aberto em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 (MaxC_min 1).

Em um estudo paralelo aberto, randomizado, comparando Mesilato de Saquinavir (n = 90) e Mesilato de Saquinavir (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células CD4 basais foi de 429 células/mL e a média da carga viral basal foi de 4,8 log 10 cópias/mL. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de – 2,0 log 10 cópias/mL no braço contendo saquinavir, comparado a – 1,6 log 10 cópias/mL no braço contendo mesilato de saquinavir.

A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do Mesilato de Saquinavir no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/mL) na semana 16, comparado com 43% dos pacientes com Mesilato de Saquinavir (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células CD4 foi de 97 e 115 células/mm³ para o braço Mesilato de Saquinavir e Mesilato de Saquinavir , respectivamente. O Mesilato de Saquinavir produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado para Mesilato de Saquinavir foi de –1,94 log 10 cópias/mL. Baseado nesses pacientes com um resultado válido de HIV RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de Mesilato de Saquinavir com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n = 65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células CD4 no braço de Mesilato de Saquinavir foi de 168,8 células/mL.

No estudo MaxC_min 1, a eficácia e segurança de Mesilato de Saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foram comparadas com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores de trancriptase reversa. As características basais dos dois braços eram semelhantes com contagem de CD4 ao redor de 272 células/mm³ e carga viral ao redor de 3.9 log 10 cópias/mL. Após 48 semanas de estudo, na análise de intenção de tratamento notou-se um aumento de células CD4 de 85 e 73 células/mm³ nos braços com Mesilato de Saquinavir e indinavir respectivamente, e uma queda da carga viral para menos que 400 cópias em 69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.

No estudo MaxC_min2, a segurança e a eficácia de Mesilato de Saquinavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foi comparada com lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores da trancriptase reversa em 324 pacientes. A mediana do CD4 basal foi comparável nos dois grupos e ao redor de 240 células/mm³. A mediana da carga viral basal nos dois grupos também foi comparável nos dois grupos e ao redor de 4.5 log10 cópias/mL. Após 48 semanas a proporção de pacientes com carga viral RNA abaixo de 50 cópias/mL era de 53% e 60% no grupo com intenção de tratamento e 74% e 70% no grupo em tratamento, respectivamente para os braços com Mesilato de Saquinavir e lopinavir, mostrando atividade antiviral comparável nos dois grupos. Uma resposta imunológica forte e semelhante foi verificada nos dois braços com aumento de 106 e 110 células CD4 por mm³ , respectivamente nos grupos com Mesilato de Saquinavir e lopinavir. Nenhuma diferença na incidência de eventos adversos, graus 3 ou 4, foi verificada entre os dois braços.

Resistência

Isolados de HIV com susceptibilidade reduzida ao Mesilato de Saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV, mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao Mesilato de Saquinavir . A mutação G48V reduz a capacidade replicativa do HIV-1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa frequência menor.

Num estudo com 47 pacientes que receberam Mesilato de Saquinavir em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/mL. A análise da sequência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica da susceptibilidade ao Mesilato de Saquinavir . O plasma de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir nos vírus mutantes. A redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência global de resistência no gene da protease ao Mesilato de Saquinavir observada nessa coorte após 48 semanas de tratamento com Mesilato de Saquinavir foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas. Até o momento, a terapia com Mesilato de Saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.

Resistência cruzada

Resistência cruzada entre Mesilato de Saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV resistentes a zidovudina são sensíveis ao Mesilato de Saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV resistentes ao Mesilato de Saquinavir são sensíveis a zidovudina. Entre os inibidores da protease verificaram-se variados níveis de resistência cruzada. Análises de isolados resistentes ao Mesilato de Saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com Mesilato de Saquinavir (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência à pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível à pelo menos um outro inibidor de protease.

Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com Mesilato de Saquinavir e foram subsequentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.

A resistência cruzada com lopinavir ainda não foi determinada em ensaios clínicos, embora isolados em laboratório com substituições nos códons 10, 84 e 90 ou 10, 48, 82 e 90 não mostraram reduções significativas na susceptibilidade ao lopinavir.

Altos níveis de resistência a outros inibidores de protease não necessariamente significam resistência ao Mesilato de Saquinavir.

Em um estudo isolado de 19/20 pacientes que desenvolveram resistência ao indinavir apresentavam níveis de IC95 menores que 1000 nM contra o Mesilato de Saquinavir. Estudos limitados de clones contendo mutações de resistência associadas ao nelfinavir, amprenavir e ritonavir mostraram resistência significante a estes inibidores de protease, mas não ao Mesilato de Saquinavir. No entanto, tratamento extensivo com inibidores de protease após falência pode levar a resistência cruzada em um processo dinâmico e complexo.

Características Farmacológicas

A protease do HIV é encarregada da clivagem específica das proteínas precursoras do vírus nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas.

Estas proteínas precursoras virais contêm um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Mesilato de Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética do tipo peptídica de tais sítios de clivagem. Como resultado, Mesilato de Saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.

Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o Mesilato de Saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O Mesilato de Saquinavir não necessita de ativação metabólica, o que amplia sua potencial eficácia nas células em latência. Mesilato de Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o Mesilato de Saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade, além de um claro sinergismo quando em combinação dupla com lopinavir.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Mesilato de Saquinavir quando administrado como base não foi avaliada. Em pacientes infectados pelo HIV recebendo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (400 a 1200 mg, três vezes ao dia), foi observado um aumento maior do que a dose proporcional nas concentrações plasmáticas do Mesilato de Saquinavir. Seguindo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) em pacientes HIV positivos, a média da área sob a curva de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) de estado de equilíbrio no intervalo entre duas tomadas (AUC0-8) foi de 3485 a 7249 ng.h/mL comparado a 866 ng.h/mL seguindo múltiplas doses com 600 mg, três vezes ao dia de Mesilato de Saquinavir. O perfil farmacocinético do Mesilato de Saquinavir manteve-se estável durante o tratamento de longo prazo.

Os valores de AUC e concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio em pacientes infectados pelo HIV-1 recebendo Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, foram aproximadamente tão elevados quanto àqueles verificados em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo tratamento.

O efeito da diarréia crônica ou má-absorção de Mesilato de Saquinavir é desconhecido. Entretanto, para Mesilato de Saquinavir não foi demonstrada nenhuma diferença na absorção gastrintestinal entre pacientes HIV positivos com ou sem diarreia de intensidade leve a moderada. O Mesilato de Saquinavir é substrato do MDR 1, transportador de múltiplos fármacos (glicoproteína-P).

Efeito dos alimentos na absorção oral

Quando utilizado em combinação com ritonavir booster na dose 1000 mg/100 mg 2 vezes/dia em 6 pacientes infectados pelo HIV-1, a AUC de 12 horas do Mesilato de Saquinavir no dia 14 era de 18840 ng.h/mL depois de um desjejum normal com 20 gramas de gordura e 23440 ng.h/mL depois de um desjejum com 45 gramas de gordura.

A AUC média de 12 horas após uma única dose de 800 mg de dose oral de Mesilato de Saquinavir em voluntários sadios foi aumentada de 167 ng.h/mL, sob condições de jejum, para 1120 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal). A concentração média dada pela AUC de 12 horas após uma dose de 1200 mg de Mesilato de Saquinavir em voluntários saudáveis (n = 12) foi aumentada de 952 ng.h/mL, após uma refeição leve (2 g de proteína, 50 g de carboidrato, 28 g de gordura; total de 524 kcal), para 1388 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal).

Distribuição

O Mesilato de Saquinavir é distribuído amplamente nos tecidos. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa foi de 700 L. Foi demonstrado que Mesilato de Saquinavir apresenta um alto grau de ligação proteica (aproximadamente 97%) independente da concentração até 30 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro usando microssomas de tecido hepático humano mostraram que o metabolismo do Mesilato de Saquinavir é mediado pelo sistema citocromo P450 com a isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Essa isoenzima é responsável pela conversão do fármaco numa série de derivados mono e diidroxilados inativos. Em estudos de balanço de massa, após a administração oral de Mesilato de Saquinavir marcado com 14 C, a principal via de excreção foi a fecal (88%) e apenas 1% foi excretado pela urina.

A diferença percentual entre o fármaco livre circulante no plasma comparada à radioatividade total entre a dose intravenosa (66%) e a dose oral (13%) de Mesilato de Saquinavir marcado com 14C sugere que o Mesilato de Saquinavir é submetido a um extenso metabolismo de primeira passagem. Isso é confirmado pela alta depuração sistêmica dose independente – 1,14 L/h/kg – observada após a administração intravenosa. O tempo médio de permanência do Mesilato de Saquinavir foi de 7 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal ou hepática

Nenhuma investigação foi realizada acerca da farmacocinética de Mesilato de Saquinavir em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Efeitos relacionados ao sexo, raça e idade

Em voluntários sadios não foi observado nenhum efeito na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir na dose de 1200 mg relacionado ao sexo. A influência da raça na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi determinada. A farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi investigada em pacientes acima de 65 anos.