Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Recormon?
Resultados de Eficácia
Os estudos clínicos realizados com a betaepoetina demonstraram em pacientes com doenças malignas linfoides resposta de até 78%, sendo que a resposta foi definida como um aumento absoluto ≥ 6% no hematócrito, ≥ 2g/L no nível de hemoglobina e / ou eliminação da necessidade de transfusão. Do mesmo modo, índices de resposta de até 80% foram relatados em estudos de pacientes com tumores sólidos. 1
Os resultados agrupados de dois estudos multicêntricos, randomizados, duplos-cegos, controlados com placebo e que envolviam 229 pacientes com insuficiência renal crônica submetidos à hemodiálise demonstraram superioridade na eficácia da betaepoetina intravenosa (até 150 UI/kg, três vezes por semana, por até 82 dias), em comparação com o placebo. O tratamento com betaepoetina foi associado com aumento significativamente maior nos níveis médios de hemoglobina em relação ao basal (54%) que o placebo (19%). 2
Com relação à anemia associada a tratamento quimioterápico, a betaepoetina subcutânea (dose inicial de 450 UI/kg/semana ou 2.000 – 10.000 UI/dia) melhorou a anemia (aumentou os níveis de hemoglobina) e reduziu as necessidades de transfusão de sangue em estudos randomizados duplos-cegos ou abertos de 12 – 24 semanas de duração que envolviam 121 – 343 pacientes avaliáveis que estavam recebendo quimioterapia. A betaepoetina subcutânea (450 UI/semana) melhorou significativamente a qualidade de vida, especialmente nos pacientes que responderam ao tratamento com betaepoetina. 3
A betaepoetina mostrou-se eficaz no tratamento da anemia associada a câncer de próstata avançado resistente a tratamento hormonal. 4 O uso pré-operatório de eritropoietina juntamente com doação autóloga pré-operatória reduz a necessidade para transfusão alogeneica de sangue associada com artroplastia total articular (quadril ou joelho) de modo mais eficiente que a administração de eritropoietina ou de doação prévia isoladamente, conforme demonstrado em um estudo de 240 pacientes, divididos em três grupos de tratamento. No grupo tratado com a associação de eritropoietina recombinante humana e doação autóloga pré-operatória, o índice de transfusão alogeneica foi de 11%, enquanto, no grupo tratado com eritropoietina isoladamente, o índice foi de 28%, e, no grupo tratado somente com doação préoperatória autóloga, o índice foi de 33%. 5
Um estudo multicêntrico controlado, cego, em 241 recém-nascidos prematuros de peso muito baixo mostrou que a necessidade de transfusão nos prematuros tratados com betaepoetina foi de 0,87, em comparação com 1,25 no grupo de controle (p = 0,013). O índice de sucesso definido como ausência da necessidade de transfusão e hematócrito nunca inferior a 32%, foi de 4,1% no grupo de controle, em comparação com 27,5% no grupo tratado com betaepoetina (p = 0,008).6
Pacientes com anemia devido à doença renal crônica
Um estudo aberto e randomizado utilizando betaepoetina foi realizado com 605 pacientes pré-diálise (CREATE), com ligeira a moderada anemia (nível Hb: 11 – 12,5 g/dl). O objetivo primário foi investigar se a alta correção de Hb (13 – 15 g/dl) reduziria a morbidade cardiovascular (CV) em comparação com o tratamento padrão de anemia (Hb-alvo 10,5 – 11,5 g/dl). Não foi observado benefício com alta correção de Hb comparado a correção padrão de anemia e, ao contrário do que se esperava, houve menos eventos no grupo de tratamento padrão (47 versus 58 eventos, HR 0,78, p = 0,20). A diferença de tempo para início da diálise foi observada favorecendo o grupo de correção padrão de anemia (111 e 127 eventos, tempo médio de diálise 41 meses e 36 meses, teste log rank p = 0,034, respectivamente), embora nenhuma diferença na mediana do clearance de creatinina entre os dois grupos tenha sido observada ao longo do tempo. A qualidade de vida, avaliada pelo Questionário de Avaliação em Saúde SF-36, melhorou significativamente (p = 0,003) no grupo de Hb-alvo alto no primeiro ano.
Em outro estudo aberto e randomizado realizado com 172 pacientes com nefropatia diabética precoce (ACORD), foram investigados o efeito da alta correção de Hb (Hb-alvo 13 – 15 g/dl) e a correção padrão de Hb (Hb-alvo 10,5 – 11,5 g/dl) na estrutura e função cardíaca. No final do estudo, não houve diferença significativa entre os dois grupos no que diz respeito ao parâmetro primário, o índice de massa ventricular esquerda ajustado para o valor basal (p = 0,88). Entre os grupos de tratamento, não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao valor basal no clearance de creatinina calculado, no tempo até a duplicação da creatinina sérica ou na análise de progressores rápidos. A pontuação geral de saúde de avaliação de qualidade de vida (via Questionário de Avaliação em Saúde SF-36) melhorou significativamente (p = 0,04) no grupo de Hb-alvo alto.
Pacientes com câncer com anemia sintomática por tumores sólidos
Em um estudo placebo controlado que utilizou betaepoetina em 351 pacientes com câncer de cabeça e pescoço (ENHANCE), o fármaco em estudo foi administrado para manter os níveis de hemoglobina em 14 g/dl nas mulheres e 15 g/dl nos homens. A sobrevida livre de progressão locorregional foi significativamente menor nos pacientes que receberam betaepoetina (HR = 1,62, p = 0,0008). Os resultados e a interpretação desse estudo foram influenciados pela falta de equilíbrio entre os grupos de tratamento, especialmente com relação à localização do tumor, histórico de tabagismo e à heterogeneidade da população submetida ao estudo.
Um estudo controlado, aberto e randomizado que utilizou betaepoetina em 463 doentes com câncer de mama metastático que recebiam quimioterapia (BRAVE), desenhado para mostrar uma melhoria significativa na sobrevida, não demonstrou nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os braços de controle e betaepoetina com respeito à sobrevida global (p = 0,52) ou ao tempo até a progressão do tumor (p = 0,45). Um maior número de pacientes do braço de controle (64/232; 27,6%) apresentou ocorrências de transfusão e anemia severa, em comparação com o braço de betaepoetina (40/231; 17,3%) (p = 0,009), refletindo a eficácia do tratamento com betaepoetina no que diz respeito a evitar transfusões através de aumento efetivo da hemoglobina.
Uma percentagem maior de pacientes tratados com betaepoetina sofreu eventos tromboembólicos (ETEs) durante o estudo, em comparação com o braço de controle (13% versus 6%), e observou-se um tempo menor de ETE para o braço de tratamento com betaepoetina em relação ao controle (p = 0,008). No entanto, a porcentagem de pacientes que sofreram um ETE grave (3% controle versus 4% betaepoetina) ou que levou à morte (2% em cada braço) foi comparável. 1
Um estudo controlado, aberto e randomizado com o uso de betaepoetina em 74 doentes com câncer de colo do útero que recebiam radioquimioterapia (MARCH) não apresentou uma correlação entre o aumento da hemoglobina e a redução dos insucessos do tratamento (resposta à radioquimioterapia). Portanto, decidiu-se não prosseguir com a segunda fase desse estudo. 11
Foi realizada uma meta-análise que incluiu todos os estudos clínicos controlados em pacientes anêmicos e com câncer tratados com betaepoetina (12 estudos com um total de 2.301 pacientes). Os resultados desse estudo confirmam a conhecida eficácia de betaepoetina no que diz respeito ao aumento nos níveis de hemoglobina e na redução do risco de transfusão de sangue.
Na população em geral, incluindo também pacientes com níveis iniciais de hemoglobina de até 13 g/dl, não foi detectado nenhum aumento estatisticamente significativo de risco de morte no grupo de betaepoetina, em comparação com o grupo de controle (HR: 1,13, 95% CI 0,87 a 1,46, p = 0,34). Nos pacientes com valor basal de hemoglobina ≤ 11 g/dl, o HR para sobrevida global foi de 1,09 (95% CI 0,80 a 1,47, p = 0,58). Para tempo até a progressão da doença, o HR foi 0,85 (IC 95%: 0,72 a 1,01, p = 0,07) na população de pacientes em geral. Quando a análise foi restrita a pacientes com hemoglobina basal ≤ 11 g/dl, o HR foi 0,80 (CI 95% 0,65 a 0,99, p = 0,04). Essa meta-análise também confirmou o aumento da porcentagem descrita de eventos tromboembólicos (ETE) com taxa de ETE de 7% no grupo de betaepoetina, comparado a 4% com o grupo controle. 12
Referências Bibliográficas:
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2) Dunn CJ, Markham A. Epoetin beta. A review of its pharmacological properties and clinical use in the management of anaemia associated with chronic renal failure. Drugs 51(2):299, 1996.
3) Cheer S, Wagstaff AJ. Epoetin beta. A review of its clinical use in the treatment of anaemia in patients with cancer. Drugs, 64(3):322-346, 2004.
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5) Bezwada HP et al. Preoperative use of recombinant human erythropoietin before total joint arthroplasty. J Bone Joint Surg 85A(9):1795-1800, 2003.
6) Maier RF, et al. The effect of epoetin beta (recombinant human erythropoietin) on the need for transfusion in verylow-birth-weight infants. N Engl J Med, 330:1173-1178, 1994.
7) Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355(20):2071-84
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9) Heinke M Laszig R, Rübe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet 2003; 362: 1255–60
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11) Strauss H-G, Haensgen G, Dunst J et al. Effects of anaemia correction with epoetin beta in patients receiving radiochemotherapy for advanced cervical cancer. ASCO Annual Meeting Proceedings. J. Clin. Oncol.2005;23(16), 5121.
12) Meta-analysis report 1023944. Analysis of pooled results from twelve controlled clinical trials to evaluate differences between epoetin beta and control treatment in cancer patients with respect to overall survival, disease progression, transfusion-free survival and thromboembolic events. Research report 1023944. March 2007.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Em sua composição de aminoácidos e carboidratos, a betaepoetina é idêntica à eritropoietina isolada da urina de pacientes anêmicos. A eritropoietina é uma glicoproteína que, como fator de crescimento, estimula a formação de eritrócitos, a partir de seus precursores na medula óssea. Age como fator estimulante da mitose e como hormônio de diferenciação.
A eficácia biológica de betaepoetina foi demonstrada in vivo após a administração intravenosa e subcutânea em vários animais de laboratório (ratos normais e urêmicos, camundongos policitêmicos e cães). Após a administração de betaepoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e as contagens de reticulócitos aumentaram, como também a taxa de incorporação de 59Fe. Em um estudo in vitro, foi encontrada uma incorporação aumentada de 3Htimidina nas células eritroides nucleadas do baço (cultura celular do baço do camundongo) após incubação com betaepoetina. As pesquisas em culturas de células da medula óssea humana demonstraram que a betaepoetina estimula especificamente a eritropoiese e não afeta a leucopoiese. Não foram detectadas ações citotóxicas de betaepoetina sobre a medula óssea ou sobre as células da pele humana.
Após a administração de dose única de betaepoetina, não foram observados efeitos sobre o comportamento ou sobre a atividade locomotora do camundongo e sobre a função circulatória ou respiratória de cães.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração subcutânea de betaepoetina para pacientes urêmicos, a absorção prolongada resulta em um patamar de concentração sérica, enquanto a concentração máxima é atingida, em média, após 12 a 28 horas.
A biodisponibilidade da betaepoetina após sua administração subcutânea encontra-se entre 23% e 42%, quando comparada com a administração intravenosa.
Distribuição
Pesquisas farmacocinéticas com voluntários sadios e pacientes urêmicos demonstraram que o volume de distribuição corresponde a uma ou duas vezes o volume plasmático. Resultados análogos foram encontrados em experiências com animais, em ratos urêmicos e normais.
Eliminação
Pesquisas farmacocinéticas com voluntários sadios e com pacientes urêmicos demonstraram que a meia-vida da betaepoetina administrada por via intravenosa encontra-se entre 4 e 12 horas.
Após a administração por via subcutânea da betaepoetina a pacientes urêmicos, a meia-vida terminal é maior que após a administração intravenosa, com média de 13 a 28 horas.
Farmacocinética em populações especiais
Nenhum estudo formal do efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da betaepoetina foi conduzido.
Dados de segurança não-clínicos
Toxicidade aguda
A administração intravenosa de uma dose única de 60.000 UI/kg de peso corpóreo de betaepoetina em cachorros e doses de 3, 30, 300, 3.000 ou 30.000 UI/kg de peso corpóreo em ratos não mostrou nenhum efeito tóxico detectável.
Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade com eritropoietina homóloga em camundongos não revelou nenhum sinal potencial proliferativo ou tumorogênico.
Outros
Dados não-clínicos não revelam nenhum perigo especial para o homem com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva.