Reações Adversas - Oncaspar

Solução injetável 750U/mL / Pó para solução injetável 3750U

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Efeitos adversos graves

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum dos seguintes efeitos colaterais:

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação ou outros distúrbios do pâncreas (pancreatite) que causam fortes dores de estômago que podem irradiar para as costas, aumento dos níveis de açúcar no sangue;
• Reações alérgicas graves com sintomas como erupção cutânea, coceira, inchaço, urticária, falta de ar, batimento cardíaco acelerado e queda da pressão arterial;
• Infecção grave com febre muito alta;
• Coágulos de sangue.

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sangramento ou hematomas graves;
• Vômitos;
• Agitação violenta (convulsões) e perda de consciência;
• Problemas no fígado (por exemplo, alteração da cor da sua pele ou urina ou fezes e resultados laboratoriais de enzimas hepáticas elevadas ou bilirrubina).

Raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Insuficiência hepática;
• Icterícia (coloração amarelada da pele e/ou dos olhos);
• Bloqueio do fluxo de bíle proveniente do fígado (colestase);
• Destruição de células do fígado (necrose de células hepáticas).

Desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Reação cutânea grave chamada necrólise epidérmica tóxica;
• Perda da função renal (por exemplo, alteração na produção de urina, inchaço dos pés e tornozelos);
• Acidente vascular cerebral;
• Reação alérgica grave que pode causar perda de consciência e pode ser fatal (choque anafilático);
• Lesão óssea (osteonecrose);
• Um tipo grave de lesão nas veias hepáticas (DVO): os sintomas podem incluir rápido ganho de peso, retenção de líquidos no abdômen (ascite), causando inchaço abdominal e aumento do fígado (hepatomegalia).

Outros efeitos colaterais

Fale com o seu médico se tiver um dos seguintes efeitos colaterais:

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Alterações na função do pâncreas;
• Perda de peso;
• Dor nas pernas (que pode ser um sintoma de trombose), dor no peito ou falta de ar (que pode ser um sintoma de coágulos sanguíneos nos pulmões, chamados embolia pulmonar);
• Perda de apetite, fraqueza geral, diarreia, náuseas;
• Aumento dos níveis de açúcar no sangue;
• Diminuição da contagem de células brancas (células sanguíneas).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do número de glóbulos vermelhos;
• Vômitos;
• Acúmulo de líquido no estômago (ascite);
• Febre e sintomas de gripe;
• Aftas;
• Dores nas costas, articulações ou abdominais;
• Altos níveis de gordura e colesterol no sangue; baixo potássio no seu sangue.

Raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento))

• Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (PRES), uma síndrome caracterizada por dor de cabeça, confusão, convulsões e perda visual que desaparece após algum tempo.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Diminuição da contagem de plaquetas (células sanguíneas);
• Febre;
• Cistos no pâncreas, inchaço das glândulas salivares;
• Altos níveis de ureia no sangue; anticorpos contra Oncaspar; altos níveis de amônia no seu sangue; níveis reduzidos de açúcar no sangue;
• Sonolência, confusão, leve contração dos dedos.

Comunicação de efeitos colaterais

Se você tiver algum efeito colateral que considere estar relacionado à sua quimioterapia, converse com seu médico. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Exclusivo Solução injetável 750U/mL

As seguintes reações adversas graves estão descritas em maiores detalhes em outras seções desta bula:

• Anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade;
• Trombose grave;
• Pancreatite;
• Intolerância à glicose;
• Coagulopatia;
• Hepatotoxicidade e função hepática anormal;
• Efeitos no sistema nervoso central;
• Mielossupressão;
• Hiperamonemia.

Experiência dos estudos clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variantes, as taxas de reações adversas observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros estudos clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Resumo do Perfil de Segurança

O perfil de segurança de Oncaspar é baseado em estudos randomizados, controlados, prospectivos, abertos, multicêntricos utilizando Oncaspar na dose de 2500 U/m2 administrado por via intravenosa como tratamento de primeira linha da LLA durante a fase de Indução (estudos DFCI 11-001 e AALL07P4). Adicionalmente estudos de Oncaspar utilizando-se a via de administração intramuscular (estudos CCG-1962 e CCG-1991), bem como outros estudos da literatura, também foram considerados para determinar o perfil de segurança.

As reações adversas mais comuns com Oncaspar (observadas ao menos em 2 estudos com frequência de > 10%) incluem:

• Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sanguínea, hipofibrinogenemia, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, hipertrigliceridemia, hiperglicemia e neutropenia febril.

As reações adversas graves mais comuns observadas com Oncaspar (grau 3 ou 4) observadas nos dois principais estudos (AALL07P4 e DFCI 11-001) com uma frequência > 5% incluem:

• Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sanguínea, neutropenia febril, hiperglicemia, aumento de lipase, pancreatite e hipersensibilidade.

Primeira linha na LLA

Os dados apresentados abaixo são derivados de 4 estudos em pacientes com LLA de risco padrão e alto risco que receberam Oncaspar como um componente do regime de tratamento em primeira linha, associado a múltiplos agentes quimioterápicos.

O Estudo CCG-1962 foi um estudo randomizado (1:1), controlado por ativo que incluiu 118 pacientes, com idade mediana de 4,7 anos (1,1-9,9 anos), dos quais 54% eram do sexo masculino e 65% brancos, 14% hispânicos, 8% negros, 8% asiáticos e 6% outras etnias. Dos 59 pacientes no Estudo CCG-1962 que foram randomizados para Oncaspar, 48 pacientes (81%) receberam todas as 3 doses planejadas de Oncaspar, 6 (10%) receberam 2 doses, 4 (7%) receberam 1 dose e 1 paciente (2%) não recebeu o tratamento designado.

No Estudo CCG-1962, informações de segurança detalhadas foram coletadas para reações adversas pré-especificadas identificadas como reações adversas induzidas pela asparaginase e para reações adversas não hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os Critérios de Toxicidade e Complicação do Children’s Cancer Group (CCG).

A incidência por paciente, por grupo de tratamento, para essas reações adversas selecionadas que ocorreram em uma gravidade de grau 3 ou 4 é apresentada na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1: (Estudo CCG-1962) Incidência por paciente das Reações Adversas de grau 3 e 4 selecionadas:

*Aspartato aminotransferase, alanino aminotransferase.
^†Tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial prolongado; ou hipofibrinogenemia.

O estudo CGG-1991 foi um estudo multifatorial, no qual todos os pacientes receberam Oncaspar como um dos componentes de vários regimes quimioterápicos com multiagentes. Dados de segurança estão disponíveis para 2.270 pacientes. Os participantes do estudo tinham uma mediana de 4 anos (1-10 anos) e eram 55% do sexo masculino, 68% brancos, 18% hispânicos, 4% negros ou afro-americanos, 3% asiáticos e 7% de outras etnias. Por protocolo, a programação do Oncaspar variou por braço de tratamento, com doses intermitentes de Oncaspar por até 10 meses.

Dados de segurança foram coletados no Estudo CGG-1991 apenas para as toxicidades não hematológicas de grau 3 e 4 de acordo com os Critérios de Toxicidade Comuns do National Cancer Institute (CTC NCI) versão 2.0.

Neste estudo, a incidência por paciente para as seguintes reações adversas que ocorreram durante os ciclos de tratamento nos quais os pacientes receberam Oncaspar foram:

• Elevação das transaminases, 11%; coagulopatia, 7%; hiperglicemia, 5%; trombose/hemorragia no SNC, 2%; pancreatite, 2%; reação alérgica clínica, 1%; e hiperbilirrubinemia, 1%. Houve 3 mortes devido à pancreatite.

Estudo DFCI 11-001 é um estudo em andamento, aberto, randomizado, multicêntrico, com controle ativo, que tratou 237 crianças e adolescentes com diagnóstico recente de LLA, que receberam uma asparaginase peguilada em investigação ou Oncaspar como parte de um protocolo para o tratamento de LLA do Dana Farber Cancer Institute (DFCI). As características da população do estudo foram: idade mediana de 5 anos (variação de 1 a 20 anos), 62% do sexo masculino, 70% de brancos, 5% de negros ou afro-americanos e 25% de outras etnias. A duração mediana da exposição ao Oncaspar foi de 8 meses. Por protocolo, o Oncaspar foi administrado por via intravenosa em uma dose de 2.500 U/ m² durante a Indução e a cada duas semanas durante a Pós-Indução.

O estudo AALL07P4, conduzido pelo Children's Oncology Group (COG), foi um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, ativamente controlado que tratou 163 pacientes com LLA precursor B de alto risco, recém-diagnosticados, que receberam asparaginase peguilada em investigação ou Oncaspar como parte de um regime terapêutico ampliado do Berlim Frankfurt Münster (BFM). As características da população do estudo foram: idade mediana de 11 anos (variação de 1 a 26 anos), 51% do sexo masculino, 82% de brancos, 7% de negros ou afro-americanos e 11% de outras raças. A duração mediana da exposição ao Oncaspar foi de 7 meses. Oncaspar foi administrado em uma dose de 2.500 U/ m² em timepoints pré-especificados durante as fases de Indução, Indução Estendida, Consolidação, Manutenção Interina e Intensificação Tardia.

As reações adversas consideradas relacionadas ao medicamento em estudo, que foram relatadas nesses dois estudos abertos e controlados (Estudo DFCI 11 001 e Estudo AALL07P4), são apresentadas na Tabela 2:

Tabela 2 – Reações adversas observadas com Oncaspar, no mínimo, em um indivíduo em cada um dos estudos:

LLA anteriormente tratada

Informações sobre reações adversas foram obtidas de 5 estudos clínicos que incluíram um total de 174 pacientes com LLA recidivada que receberam Oncaspar como um agente único ou em combinação com múltiplos agentes quimioterápicos. O perfil de toxicidade de Oncaspar em pacientes com LLA recidivada anteriormente tratada é similar ao relatado acima, com exceção das reações alérgicas clínicas (vide Tabela 3). As reações adversas mais comuns de Oncaspar foram reações alérgicas clínicas, elevação das transaminases, hiperbilirrubinemia e coagulopatias. Os eventos adversos graves mais comuns devido ao tratamento com Oncaspar foram trombose (4%), hiperglicemia exigindo insulinoterapia (3%) e pancreatite (1%).

Reações alérgicas

• As reações alérgicas incluíram as seguintes: broncoespasmo, hipotensão, edema laríngeo, eritema ou edema localizado, rash sistêmico e urticária.

Primeira linha na LLA

Entre os 58 pacientes tratados com Oncaspar incluídos no Estudo CCG-1962, reações alérgicas clínicas foram relatadas em 2 pacientes (3%). Um paciente apresentou uma reação alérgica de grau 1 e o outro, urticária de grau 3; ambas ocorreram durante a primeira fase de intensificação tardia do estudo.

LLA anteriormente tratada

Entre os 62 pacientes com LLA recidivada e reações prévias de hipersensibilidade à asparaginase, 35 pacientes (56%) apresentavam um histórico de reações alérgicas clínicas à L-asparaginase nativa de Escherichia (E.) coli, e 27 pacientes (44%) apresentavam um histórico de reações alérgicas clínicas tanto à L-asparaginase nativa de E. coli quanto à asparaginase nativa de Erwinia. Desses 62 pacientes, 20 (32%), apresentaram reações alérgicas clínicas ao Oncaspar (vide Tabela 3). Entre os 112 pacientes com LLA recidivada sem reações prévias de hipersensibilidade à asparaginase, 11 pacientes (10%) apresentaram reações alérgicas clínicas ao Oncaspar

Tabela 3: Incidência de reações alérgicas clínicas, no geral e por gravidade:

Imunogenicidade

Em todas as proteínas terapêuticas há um potencial para imunogenicidade, definido como o desenvolvimento de anticorpos de ligação e/ou neutralizantes ao produto. No Estudo CCG-1962, pacientes tratados com Oncaspar foram avaliados para evidência de anticorpos de ligação usando um método de ensaio enzimático imunoabsorvente (ELISA). A incidência de formação de anticorpo de altos títulos” especificado pelo protocolo foi 2% na indução (n = 48), 10% na intensificação tardia 1 (n = 50) e 11% na intensificação tardia 2 (n = 44). Há informação insuficiente para determinar se o desenvolvimento de anticorpos está associado com um aumento do risco de reações alérgicas clínicas, alteração da farmacocinética (isto é, perda da atividade da asparaginase). A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio e, a incidência observada da positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores incluindo manipulação da amostra, medicações concomitantes e doença de base. Portanto, comparação da incidência de anticorpos para Oncaspar com a incidência de anticorpos com outros produtos pode ser errônea.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização do Oncaspar:

Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Doenças do sangue e do sistema linfático: anemia, coagulopatia;
• Cardiopatias: taquicardia;
• Doenças gastrointestinais: dor abdominal, diarreia, cisto pancreático, estomatite, vômitos;
• Perturbações gerais e condições no local de administração: fadiga, dor;
• Afecções hepatobiliares: falência hepática;
• Doenças do sistema imune: choque anafilático;
• Em Investigação: aumento do colesterol sanguíneo, aumento da gama glutamiltransferase, contagem de neutrófilos diminuída e contagem de plaquetas diminuída;
• Doenças do metabolismo e da nutrição: desidratação, hipercalcemia, hipoglicemia e hiponatremia;
• Doenças do sistema nervoso: neuropatia periférica;
• Doenças do sistema vascular: hemorragia, trombose do seio sagital superior.