Ação da Substância - Lyxumia

Resultados de Eficácia

Os efeitos dLixisenatida sobre o controle glicêmico foram principalmente avaliados em seis estudos randomizados, duplo-cego e placebo-controlados e em estudo randomizado, aberto, ativo-controlado versus exenatida. Estes estudos incluíram 3825 pacientes com diabetes tipo 2 (2445 pacientes randomizados para Lixisenatida), 48,2% de homens e 51,8% de mulheres.Os 768 indivíduos (447 randomizados para Lixisenatida) tinham idade (57 .

Nos estudos completos de Fase III, observou-se que mais de 90% da população de pacientes foram capazes de permanecer com a dose de manutenção de 20 μg dLixisenatida no final do período de 24 semanas de tratamento.

Controle da glicemia

Lixisenatida demonstrou efeito superior quando comparado ao placebo na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), independentemente do tratamento anterior e Lixisenatida uma vez ao dia demonstrou uma redução não inferior da HbA1c quando comparado à exenetida duas vezes ao dia.

A redução da HbA1c foi significante tanto com uma dose administrada diariamente pela manhã ou pela tarde.

Tratamento combinado aos antidiabéticos orais

Lixisenatida em combinação com a metformina, uma sulfonilureia ou a combinação destes agentes demonstrou clínica e estatisticamente uma redução significativa na HbA1c, na glicemia de jejum e na glicemia pós-prandial de 2 horas após um teste com refeição em comparação ao placebo no final de um período de 24 semanas de tratamento (tabelas 2 e 3).

Tratamento associado à metformina

Tabela 1. Estudo placebo-controlado de associação com metformina (resultados de 24 semanas)

*Neste estudo foi avaliado um regime inicial de duas doses com duração de duas semanas; ambas foram seguidas por um período de manutenção com Lixisenatida 20 µg uma vez ao dia. O início de fase única (10 µg por duas semanas) seguido por um regime de manutenção de 20 µg é o regime recomendado para uso.

Em um estudo controlado, usando comparador ativo, Lixisenatida uma vez ao dia demonstrou uma redução não- inferior da HbA1c quando comparada à exenatida duas vezes ao dia no final das primeiras 24 semanas do período de tratamento (respectivamente -0,79% e -0,96%) e uma porcentagem similar de pacientes atingiram uma HbA1c menor do que 7% no grupo Lixisenatida (48,5%) e no grupo exenatida (49,8%).

Em um estudo aberto com pacientes com diabetes mellitus tipo 2 diagnosticados há pelo menos 1 ano, inadequadamente controlados apenas com a metformina, os pacientes foram randomizados para receber a injeção de Lixisenatida 0-60 minutos antes do café da manhã ou 0-60 minutos antes de qualquer refeição principal do dia (poderia ser tanto no café da manhã, quanto no almoço ou no jantar). A duração do tratamento foi de 24 semanas.

O endpoint de eficácia primário foi a alteração de HbA1c do início para a Semana 24. As alterações médias desde o início até a Semana 24 de HbA1c foram -0,65% para o grupo refeição principal e -0,74% para o grupo café da manhã. O estudo demonstrou que a Lixisenatida admnistrada antes de uma refeição principal é não inferior à Lixisenatida administrada antes do café da manhã.

Tabela 2. Desfechos primários e secundários da Lixisenatida antes da refeição principal versus Lixisenatida antes do café da manhã (resultados de 24 semanas)

A segurança entre os dois grupos foi similar ao que já foi visto em outros estudos.

O número eventos de hipoglicemia sintomática foi baixo; a incidência de hipoglicemia sintomática foi de 5,8% para Lixisenatida administrada antes da principal refeição comparada a 2,2% quando administrada antes do café da manhã.

Ao final do estudo, 43,6% e 42,8% dos pacientes alcançaram HbA1c menor que 7%, e alteração média de peso corporal foi de -2,60kg e -2,80kg, respectivamente. Náusea foi reportada em 14,7% e 15,5% dos pacientes, e hipoglicemia sintomática em 5,8% e 2,2% dos pacientes.

Tratamento adicionado à sulfonilureia isolada ou em combinação com metformina

Tabela 3. Estudo placebo-controlado em combinação com sulfonilureia (resultados de 24 semanas)

Tratamento associado à insulina basal

Lixisenatida administrada com insulina basal isoladamente, ou com a combinação de insulina basal e metformina, ou a combinação de insulina basal e sulfonilureia, resultaram em reduções significativas na HbA1c e na glicose pós-prandial 2 horas após uma refeição comparada ao placebo. No final das primeiras 24 semanas de tratamento, a redução da dose diária de insulina basal foi maior no grupo Lixisenatida quando comparado ao grupo placebo.

Tabela 4. Estudo placebo-controlado de associação com insulina basal (resultados de 24 semanas)

Glicemia de jejum

A diminuição média da glicemia de jejum obtida no tratamento com Lixisenatida variou de 7,5 mg/dL à 21,4 mg/dL ao final de um período de 24 semanas de tratamento em estudos placebo-controlados.

Glicose pós-prandial

O tratamento com Lixisenatida resultou em reduções da glicose pós-prandial após 2 horas de uma refeição estatisticamente superior ao placebo qualquer que seja o tratamento de base.

Estas reduções variaram entre 81 a 143 mg/dL do início até o término do período de 24 semanas de tratamento em todos os estudos nos quais a glicose pós-prandial foi medida; 26,2% a 46,8% dos pacientes tiveram o valor de glicose 2 h pós-prandial abaixo de 140 mg/dL.

Peso corporal

O tratamento com Lixisenatida em associação com a metformina, insulina basal e/ou sulfonilureia resultou em uma redução de até 2,96 Kg na média de peso corporal ao final de um período de 24 semanas que foi sustentado por até 2 anos.

A redução do peso corporal é independente da ocorrência de náusea e vômito.

Função das células beta

Em estudos clínicos, Lixisenatida melhorou a função das células beta conforme mensurado pelo Modelo de Avaliação da Homeostase para função de células beta (HOMA-b)

Restauração da primeira fase de secreção de insulina e melhora na segunda fase de secreção de insulina em resposta à glicose intravenosa em bolus foi demonstrada em pacientes com diabetes tipo 2 (n=20) após dose única dLixisenatida.

Frequência cardíaca

Não foi constatado aumento na frequência cardíaca em todos os estudos controlados de fase III.

Durante 4 semanas de estudo versus liraglutida, a frequência cardíaca média diminuiu cerca de 3,6 bpm no grupo Lixisenatida (20 μg uma vez ao dia) enquanto que houve aumento de 5,3 bpm no grupo liraglutida (1,8 mg uma vez ao dia).

Pressão sanguínea

Reduções na pressão sanguínea sistólica e diastólica de até 2,1 mmHg e até 1,5 mmHg, respectivamente, foram observadas nos estudos de fase III placebo-controlados.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A Lixisenatida é um potente e seletivo agonista do receptor do GLP-1. O receptor do GLP-1 é um alvo para o GLP-1 nativo, um hormônio endógeno com atividade incretina que potencializa a secreção da insulina glicose- dependente pelas células beta do pâncreas.

A ação da Lixisenatida é mediada via interação de especificidade com os receptores GLP-1, levando a um aumento intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A Lixisenatida estimula a secreção de insulina quando a glicose sanguínea está aumentada porém não normoglicêmia, com um risco limite de hipoglicemia. Em paralelo, ocorre a supressão da secreção de glucagon. O mecanismo de resgate da secreção do glucagon é preservado, em caso de hipoglicemia. A Lixisenatida ainda mostrou uma tendência para atividade insulinotrópica, incluindo o aprimoramento da biossíntese da insulina e o estímulo proliferativo de células beta em animais.

A Lixisenatida retarda o esvaziamento gástrico por redução da taxa de glicose que aparece na circulação derivada da alimentação. O efeito sobre o esvaziamento gástrico pode também contribuir na redução de peso. Propriedades

Propriedades Farmacodinâmicas

Quando administrada uma vez ao dia, a Lixisenatida melhora o controle glicêmico através de efeitos imediatos e prolongados de redução da glicose pós-prandial e de jejum em pacientes com diabetes tipo 2.

O efeito da glicose pós-prandial foi confirmado em um estudo de 4 semanas versus liraglutida 1,8 mg uma vez ao dia. A Lixisenatida 20μg uma vez ao dia demonstrou redução superior quando comparada à liraglutida, na área sob a curva de glicose plasmática pós-prandial após um teste com refeição. (veja a figura 1)

Figura 1: Média corrigida (± SEM) do perfil de glicose plasmática pós-prandial no Dia-1 e Dia-28 do tratamento

Isso também foi confirmado em um estudo de 8 semanas versus liraglutida, administrada antes do café, em combinação com a insulina glargina com ou sem metformina.

Neste estudo, a redução da linha de base na AUC0: 30-4: 30h de glicose plasmática após uma refeição teste (café da manhã sólido padronizado) foi: -13,33 h *mmol / L (-240,15 h * mg / dl) no grupo Lixisenatida, -7,32 h * mmol / L (-131,82 h * mg / dl) no grupo 1,2 mg liraglutida e -8,72 h * mmol / L (- 157 h * mg / dl) no grupo 1,8 mg liraglutida. Veja figura 2.

Figura 2: Média (± SEM) da alteração da glicemia pós-prandial do basal à semana 8 do tratamento

Farmacocinética

Absorção

Seguindo uma administração subcutânea em pacientes com diabetes tipo 2, a taxa de absorção de Lixisenatida foi rápida e não influenciada pela dose administrada. Independente da dose e da forma em que a Lixisenatida foi administrada tanto única como múltiplas doses, o tmáx mediano é de 1 a 3,5 horas em pacientes com diabetes tipo 2. Não há diferenças clínicas relevantes na taxa de absorção quando a Lixisenatida é administrada subcutânea no abdômen, coxa ou braço.

Distribuição

A Lixisenatida tem uma ligação moderada às proteínas plasmáticas (55%).

O volume de distribuição após a administração subcutânea de Lixisenatida em pacientes com diabetes tipo 2, variou entre 90 e 140 L, após a administração de dose única no estado de equilíbrio independente da dose administrada.

Metabolismo

Como peptídeo, a Lixisenatida é eliminada através de filtração glomerular, seguida de reabsorção tubular e degradação metabólica subsequente, resultando em peptídeos menores e aminoácidos, os quais são reintroduzidos no metabolismo proteico.

Eliminação

Após a administração de dose múltipla em pacientes com diabetes tipo 2, a meia-vida de eliminação aparente variou de 1,5 à 4,5 horas e a média de clearance aparente variou de 20 à 67 L/h no estado de equilíbrio. Populações especiais

Gênero

O gênero não afetou a farmacocinética da Lixisenatida com base em uma análise de dados farmacocinéticos da população.

Idosos

Não há dados clinicamente relevantes relacionados à idade, sobre a farmacocinética da Lixisenatida com base em uma análise farmacocinética populacional em pacientes com diabetes tipo 2 e em estudos farmacocinéticos conduzidos em pacientes idosos não diabéticos.

Raça

Com relação à origem étnica, não houve nenhum efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da Lixisenatida com base em resultados de estudos farmacocinéticos realizados em indivíduos caucasianos, japoneses e chineses e também com base em uma análise de dados farmacocinéticos populacionais que incluíram pacientes caucasianos e asiáticos (japoneses).

Insuficiência hepática

Como a Lixisenatida é primariamente depurada pelos rins, nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes com insuficiência hepática aguda e crônica. Não se espera que a disfunção hepática possa afetar a farmacocinética da Lixisenatida.

Insuficiência renal

Não há diferenças clínicas relevantes no clearance médio, C_máx e AUC da Lixisenatida em pacientes com função renal normal e em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A C_máx média e a AUC aumentaram com novos aumentos no grau de insuficiência renal.

Dados de Segurança Pré-Clinícos

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogecidade subcutânea de 2 anos de duração, não foi observado nenhum carcinoma de células C em camundongos em qualquer nível de dose e nenhum efeito de nível (NOEL) para carcinomas de células C foi de 40 μg/Kg 2 vezes por dia em ratos. Os efeitos proliferativos das células C da tireóide foram obsevados em ratos e camundongos em uma relação de nível de exposição alta (respectivamente 272 vezes) quando comparado à exposição humana em dose terapêutica. Estes achados são considerados serem causados pelo mecanismo mediado pelo receptor de GLP-1 no qual os roedores são particularmente sensíveis.

Genotoxicidade

A Lixisenatida não teve efeitos genotóxicos, com base em um teste in vivo em teste de micronúcleo em camundongos e testes in vitro: o teste de Ames modificado com ou sem ativação metabólica, e teste de aberração cromossômica em mamíferos em cultura de linfócitos humanos.

Teratogenicidade

Ocorreram retardo no crescimento fetal, achados no esqueleto e retardo na ossificação em ratos em doses maternalmente tóxicas resultantes de exposições ≥ 4,6 vezes a média de exposição em MRHD. Em coelhos, foram observados aumentos nas variações esternébras e das costelas em doses maternalmente tóxicas em exposições ≥345 vezes a média de exposição em MRHD.

Em um estudo de toxicidade pré e pós-natal em ratos, a Lixisenatida causou leve aumento na mortalidade das crias em doses 2x/dia de 200 µg/Kg, diminuiu o crescimento em crias macho, diminuiu ligeiramente a amamentação e menor retardo de desenvolvimento no crescimento de peles em 20 e 200 µg/Kg 2x/dia.

Não se observou nenhuma toxicidade comportamental ou funcional em prole de ratos em qualquer dose administrada de Lixisenatida.

Alterações da Fertilidade

A Lixisenatida não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas.