Ação da Substância - Lojuxta

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia de Mesilato de Lomitapida como adjuvante a uma dieta de baixo teor de lipídeos e outros tratamentos hipolipemiantes, incluindo aférese de LDL quando disponível, foram avaliadas em um estudo multinacional de 78 semanas, de segmento único e aberto que envolveu 29 adultos com HFHo. O diagnóstico de HFHo foi definido pela presença de pelo menos um dos seguintes critérios clínicos: (1) mutação(ões) funcional(is) documentada(s) em ambos os alelos do receptor de LDL ou nos alelos conhecidos por afetar a funcionalidade do receptor de LDL, ou (2) atividade do receptor de LDL em fibroblastos cutâneos 500 mg/dL e triglicérides (TG) <300 mg/dL e ambos os pais com CT não tratado documentado >250 mg/dL.

Entre os 29 pacientes incluídos, a idade média era de 30,7 anos (faixa de 18 a 55 anos), 16 (55%) eram homens e a maioria (86%) era caucasiana. O índice de massa corporal (IMC) médio era de 25,8 kg/m², com quatro pacientes atendendo aos critérios de IMC para obesidade; um paciente apresentava diabetes tipo 2. Tratamentos redutores de lipídios concomitantes no período basal incluíram um ou mais dos seguintes: estatinas (93%), ezetimiba (76%), ácido nicotínico (10%), sequestrante de ácidos biliares (3%) e fibrato (3%); 18 pacientes (62%) estavam sendo submetidos a aférese.

Após um período inicial para estabilizar os tratamentos redutores de lipídios, incluindo o estabelecimento de um esquema de aférese de LDL, se aplicável, Mesilato de Lomitapida foi iniciado a 5 mg ao dia e titulado até doses diárias de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 60 mg nas semanas 2, 6, 10 e 14, respectivamente, com base na tolerabilidade e níveis aceitáveis de transaminases. Os pacientes foram instruídos a manter uma dieta de baixo teor lipídico (<20% calorias provenientes de gordura) e a tomar suplementos alimentares que fornecessem aproximadamente 400 unidades internacionais de vitamina E, 210 mg de ácido alfalinolênico (ALA), 200 mg de ácido linoleico, 110 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) e 80 mg de ácido docosaexaenoico (DHA) ao dia. Após a eficácia ser avaliada na Semana 26, os pacientes permaneceram com Mesilato de Lomitapida por mais 52 semanas para avaliar a segurança a longo prazo. Durante esta fase de segurança, a dose de Mesilato de Lomitapida não foi aumentada acima da dose máxima tolerada de cada paciente estabelecida durante a fase de eficácia, mas alterações nos tratamentos hipolipemiantes foram permitidas.

No estudo de HFHo, vinte e três (79%) pacientes concluíram os parâmetros de eficácia na Semana 26, e todos avançaram para concluir 78 semanas de tratamento. Eventos adversos contribuíram para a descontinuação prematura de quatro pacientes . As doses máximas toleradas durante o período de eficácia foram de 5 mg em 3 pacientes (10%), 10 mg em 2 pacientes (7%), 20 mg em 6 pacientes (21%), 40 mg em 7 pacientes (24%) e 60 mg em 10 pacientes (34%).

O objetivo principal de eficácia do estudo foi a alteração percentual no LDL-C do período basal até a Semana 26. Na Semana 26, as alterações percentuais média e mediana no LDL-C desde o período basal foram de 40% (p<0,001 do teste t pareado) e 50%, respectivamente, com base na população com intenção de tratamento e o uso da última observação realizada (LOCF) para pacientes que descontinuaram prematuramente. A alteração percentual média no LDL-C do período basal até a Semana 26 utilizando a LOCF para cada avaliação é mostrada na Figura 1.

Figura 1: Alterações percentuais médias de LDL-C no estudo de eficácia principal UP1002/AEGR-733-005, desde o período basal até a semana 26 (objetivo principal de eficácia) usando a LOCF para cada avaliação (N=29)

Alterações nos lipídios e lipoproteínas durante a Semana 26 e Semana 78 do tratamento são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Valores absolutos e alterações percentuais desde o período basal até as Semanas 26 e 78 nos lipídios e lipoproteínas (estudo de eficácia principal UP1002/AEGR733-005)

^a Valores referente a mediana para TG e Lp(a). Valor de p baseado na alteração percentual média.
^b Valor de p relativo à alteração percentual média a partir do basal com base no teste-t pareado.

Tanto na Semana 26 como na Semana 78, houve reduções no LDL-C, CT, Apo-B, TG, nãoHDL-C e VLDL-C. Os níveis de HDL-C apresentaram tendência de redução na Semana 26 e retorno aos níveis basais na Semana 78.

Os efeitos de Mesilato de Lomitapida sobre a morbidade e mortalidade cardiovascular não foram determinados.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Mesilato de Lomitapida liga-se diretamente à proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (MTP) e a inibe. Esta proteína encontra-se na luz do retículo endoplasmático e desempenha função importante na formação de lipoproteínas que contém apo B. A inibição da MTP limita a formação de lipoproteínas contendo apo-B nos enterócitos e hepatócitos, o que reduz a síntese de quilomícrons e VLDL. A redução da síntese de VLDL leva a níveis reduzidos de LDL-C no plasma.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no intervalo QT

Em uma concentração 23 vezes a C_max da dose máxima recomendada, lomitapida não prolonga o intervalo QTc a uma extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Mediante a administração oral de uma dose única de 60 mg de Mesilato de Lomitapida, o t_max de lomitapida ocorre entre 4 – 8 horas em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade absoluta de lomitapida é de aproximadamente 7%. A absorção não é limitada pela penetração da substância ativa através da barreira intestinal, mas é predominamente influenciada por um acentuado efeito de primeira passagem. A farmacocinética de lomitapida é aproximadamente proporcional à dose para doses orais únicas na faixa terapêutica. Doses superiores a 60 mg sugeriram uma tendência à não-linearidade e não são recomendadas. A variabilidade individual na AUC de lomitapida foi de aproximadamente 50%. No estado de equilíbrio a acumulação de lomitapida foi de 2,7 a 25 mg e de 3,9 a 50 mg. A administração com alimento pode aumentar a exposição à lomitapida. Em um estudo para avaliar o efeito da alimentação na farmacocinética da lomitapida, a C_max e a AUC apresentaram aumento após o consumo de dieta com alto teor de lipídeos (77% e 58%, respectivamente) ou de dieta com baixa quantidade de gordura (70% e 28%, respectivamente).

Distribuição

O volume de distribuição médio de lomitapida no estado de equilíbrio é de 985-1292 litros. Lomitapida é 99,8% ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A lomitapida é metabolizada extensivamente pelo fígado. As vias metabólicas incluem oxidação, N-desalquilação oxidativa, conjugação de glicuronídeos e abertura do anel de piperidina. O citocromo P450 (CYP) 3A4 metaboliza lomitapida em seus principais metabólitos, M1 e M3, conforme detectado no plasma. A via de N-desalquilação oxidativa quebra a molécula de lomitapida em M1 e M3. M1 é a metade que retém o anel de piperidina, enquanto M3 retém o restante da molécula de lomitapida in vitro. As isoformas CYPs 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 e 2C19 estão envolvidas em menor extensão e as isoformas 2D6 e 2C9 não estão envolvidas no metabolismo da lomitapida. M1 e M3 não inibem a atividade da proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (MTP) in vitro.

Eliminação

Em um estudo de farmacocinética com isótopos radioativos, uma média de 59,5% da dose foi excretada nas fezes e 33,4% da dose foi excretada na urina. Em outro estudo de farmacocinética, uma média de 52,9% da dose foi excretada nas fezes e 35,1% da dose foi excretada na urina. Aproximadamente 33% da radioatividade foi excretada na urina como metabólitos. A lomitapida não foi detectável em amostras de urina. M1 é o principal metabólito urinário. Lomitapida é o principal componente nas fezes. A meia-vida terminal média de lomitapida é de 39,7 horas.

Características nas populações de pacientes especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante da idade (18-64 anos) ou do sexo na farmacocinética da lomitapida.

Etnia

Ajuste de dose não é requerido para pacientes latinos ou caucasianos. Não há informações suficientes para determinar se a lomitapida requer ajuste de dose em outras etnias. Entretanto, uma vez que as doses são tituladas de maneira escalonada, de acordo com a tolerabilidade e segurança individuais do paciente, o ajuste de dose com base na etnia não é recomendado.

Insuficiência hepática

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de 60 mg de lomitapida em voluntários saudáveis com função hepática normal em comparação com pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a AUC e C_max de lomitapida foram 164% e 361% maiores, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática leve, a AUC e C_max de lomitapida foram 47% e 4% maiores, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Lomitapida não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de 60 mg de lomitapida em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise, em comparação com voluntários saudáveis com função renal normal. Voluntários saudáveis apresentavam clearance de creatinina estimado >80 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault. Em comparação com voluntários saudáveis, a AUC_0-inf e C_max de lomitapida foram 40% e 50% maiores, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise. Os efeitos da insuficiência renal leve, moderada e grave, assim como insuficiência renal crônica, ainda não em diálise, sobre a exposição à lomitapida não foram estudados.