Ação da Substância - Imdelltra

Resultados de Eficácia

O Tarlatamabe é uma molécula biespecífica ativadora de células T que se liga seletivamente à DLL3 (expressa em células tumorais) e CD3 (expressa em células T). Tarlatamabe é produzido usando a tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO). Tarlatamabe consiste em 982 aminoácidos e tem um peso molecular de aproximadamente 105 quilodaltons.

Classe farmacológica: molécula biespecífica ativadora de células T.
Código ATC: L01FX33.

A estrutura de domínio do tarlatamabe é mostrada na figura abaixo.

A eficácia do Tarlatamabe foi demonstrada em pacientes incluídos no estudo clínico fase 2, aberto, multicêntrico e de múltiplas coortes, o estudo DeLLphi-301. Os pacientes elegíveis deveriam ter CPPC em estágio extenso com progressão da doença após receberem quimioterapia à base de platina e pelo menos uma linha de terapia anterior, status performance ECOG de 0 a 1 e pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1). Os estudos clínicos excluíram pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa e imunodeficiência ativa.

A parte 1 do estudo DeLLphi-301 foi uma comparação de dose que randomizou 176 pacientes em uma proporção 1:1 para receber 10 ou 100 mg de tarlatamabe (como uma infusão IV de 60 minutos). Em análise preliminar pré-especificada, 30 pacientes por grupo foram avaliados para determinar a dose selecionada para a parte 2. A parte 2 foi uma expansão de dose que incluiu 100 pacientes (parte 1 e 2 combinadas) na dose selecionada de 10 mg.

Um total de 99 pacientes recebeu Tarlatamabe por via intravenosa em uma dose inicial de 1 mg no Dia 1 do Ciclo 1, seguido de 10 mg nos Dias 8, 15 e a cada 2 semanas depois disso, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes foram elegíveis para continuar recebendo Tarlatamabe depois da progressão radiográfica, se continuassem a ter benefício clínico no parecer do investigador e não apresentassem toxicidades significativas ou inaceitáveis. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas pelas primeiras 48 semanas e, posteriormente, a cada 12 semanas.

As principais medidas dos resultados de eficácia foram taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DOR), conforme avaliadas pela Revisão Central Independente Cega (BICR), de acordo com o RECIST v1.1.

Para pacientes que receberam Tarlatamabe a 10 mg, os dados demográficos iniciais e as características da doença da população do estudo foram: idade mediana de 64 anos (intervalo: 35 a 82); 48,5% dos pacientes com 65 anos ou mais e 10% dos pacientes com 75 anos ou mais; 71,7% do sexo masculino; 57,6% brancos e 41,4% asiáticos; 26,3% ECOG PS de 0 e 73,7% ECOG PS de 1; 2% tinham doença M0 e 98% tinham doença M1; e 22,2% tinham histórico de metástases cerebrais. 100% receberam terapia prévia com platina, 20,2% receberam terapia prévia com topotecano, 69,7% receberam terapia prévia anti PD-L1; 65,7% receberam duas linhas de terapia prévia e 32,3% receberam três ou mais linhas de terapia. 8,1% nunca fumaram, 73,7% eram ex-fumantes e 18,2% eram fumantes atuais. O tempo para a progressão após terapia com platina em primeira linha foi descrito em 69/99 pacientes. O tempo para a progressão foi < 90 dias em 27/69 (39,1%) dos pacientes e ≥ 90 dias em 42/69 (60,9%) dos pacientes.

ORR e DOR foram, em geral, semelhantes à população total nos subgrupos que tiveram < 90 ou ≥ 90 dias até a progressão após terapia de primeira linha com platina.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia em pacientes com CPPC que receberam Tarlatamabe a 10 mg

^a Avaliado pela Revisão Central Independente Cega, IC = intervalo de confiança.
^b Mediana baseada na estimativa de Kaplan-Meier.
^c Proporção observada de respondedores além do marco de 6 meses.
^d Proporção observada de respondedores além do marco de 9 meses.
^e Proporção observada de respondedores além do marco de 12 meses.
^fDOR baseada na DCO de 12 de janeiro de 2024.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Tarlatamabe é uma molécula biespecífica ativadora de células T que se liga a DLL3 expresso na superfície das células tumorais e CD3 expresso na superfície das células T. A ligação biespecífica do tarlatamabe às células T e às células tumorais DLL3 positivas desencadeia a ativação das células T, produzindo citocinas inflamatórias e liberando proteínas citotóxicas, o que resulta na lise das células tumorais.

A resposta farmacodinâmica foi caracterizada pela elevação transitória de citocinas e biomarcadores imunológicos.

Farmacodinâmica

A resposta farmacodinâmica após uma única infusão de tarlatamabe foi caracterizada pela ativação e redistribuição de células T e elevação transitória de citocinas. A redistribuição periférica de células T (ou seja, adesão de células T ao endotélio do vaso sanguíneo e/ou transmigração para o tecido) ocorreu dentro de 24 horas após dose inicial de tarlatamabe de 1 mg no Dia 1. As contagens de células T diminuíram em até 6 horas após infusão e retornaram aos níveis iniciais na maioria dos pacientes, antes da próxima infusão no Dia 8.

As citocinas séricas IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ e TNF-α foram transitoriamente elevadas após dose inicial de tarlatamabe de 1 mg no Dia 1. Os níveis de citocinas atingiram o pico nos primeiros 2 dias após início da infusão de tarlatamabe e, em geral, retornaram aos níveis iniciais antes da próxima infusão no Dia 8. Nas infusões posteriores, a elevação de citocinas ocorreu em um número menor de pacientes e com menor intensidade em comparação à infusão inicial no Dia 1.

Propriedades farmacocinéticas

O pico de concentração sérica (Cmáx), a concentração sérica mínima (Cmínima) e a área sob a curva de concentração sérica versus tempo no estado de equilíbrio (AUCtau) do tarlatamabe aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose avaliado de 0,003 mg a 100 mg a cada 2 semanas e 200 mg a cada 3 semanas (20 vezes a dose recomendada). O estado de equilíbrio aproximado das exposições séricas de tarlatamabe foi atingido no Dia 28.

Distribuição

O valor mediano geométrico (CV%) para o volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 8,6 L (18,3%).

Metabolismo

A via metabólica do tarlatamabe não foi caracterizada. Como outras terapias proteicas, espera-se que o tarlatamabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas.

Eliminação

A depuração sistêmica estimada (CV% entre pacientes) foi de 0,65 L/dia (44%) e a meia-vida de eliminação terminal foi de aproximadamente 11,2 dias em pacientes com CPPC.

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na depuração do tarlatamabe com base na idade, peso corporal, sexo, raça, comprometimento renal leve ou moderado (TFGe ≥ 30 ml/min) ou comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN) e AST > LSN) a comprometimento hepático moderado (bilirrubina total > 1,5 a 3 × LSN, qualquer AST).

Efeitos de tarlatamabe nos substratos de CYP450

O tarlatamabe causa a liberação transitória de citocinas que podem suprimir as enzimas CYP450 e pode resultar em um aumento na exposição de substratos de CYP concomitantes durante e até 14 dias depois da ocorrência da síndrome de liberação de citocinas.

Imunogenicidade

A incidência observada de anticorpos anti-medicamentos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. As diferenças nos métodos de ensaio impedem comparações significativas da incidência de anticorpos anti-medicamentos nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos anti-tarlatamabe em outros estudos, incluindo os do Tarlatamabe ou de outros produtos acopladores de células T a DLL3.

No Estudo DeLLphi-300 e no Estudo DeLLphi-301, a incidência de desenvolvimento de anticorpos anti-tarlatamabe foi de 4,9% (7/144) em pacientes que receberam a dose de 10 mg. No Estudo DeLLphi-301 de fase 2, que empregou o ensaio de neutralização, nenhum dos pacientes desenvolveu anticorpos neutralizantes.

O status positivo de anticorpo anti-tarlatamabe foi associado a uma diminuição na exposição ao Tarlatamabe, porém não teve impacto clinicamente relevante sobre a eficácia, na dose recomendada. Não foi observada associação entre o desenvolvimento de anticorpo anti tarlatamabe e reações adversas.