Ação da Substância - Fragmin

Resultados de Eficácia

Profilaxia de Trombose Venosa Profunda (TVP) em Pacientes Após Cirurgia de Substituição do Quadril

Em um estudo aberto, randomizado, Dalteparina Sódica 5000 UI administrado uma vez ao dia por via subcutânea (SC) foi comparado com varfarina sódica administrada por via oral em pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril. O tratamento com Dalteparina Sódica foi iniciado com uma dose de 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguido por uma dose de 2500 UI SC na noite após a cirurgia. Depois foi iniciada uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no primeiro pós-operatório. A primeira dose de varfarina sódica foi administrada na noite anterior à cirurgia e, então, continuada diariamente numa dose ajustada para a relação normalizada internacional (INR) 2 a 3.

O tratamento em ambos os grupos foi continuado por 5 a 9 dias pós-operatórios. Da população total incluída no estudo de 580 pacientes, 553 foram tratados e 550 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 271 receberam Dalteparina Sódica e 279 receberam varfarina sódica. A média da idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 20 e 92 anos) e a maioria dos pacientes era branca (91,1%) e do sexo feminino (52,9%). A incidência de TVP em qualquer veia, determinada por venografia avaliável, foi significativamente menor para o grupo tratado com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com varfarina sódica (veja Tabela 1).

Tabela 1: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia de substituição do quadril

¹A dose diária no dia da cirurgia foi dividida: 2500 UI foram administradas duas horas antes da cirurgia e, novamente, na noite da cirurgia.
²A dose de varfarina sódica foi ajustada para manter um índice de tempo de protrombina de 1,4 a 1,5, correspondendo a uma INR de aproximadamente 2,5.
³Valor de p = 0,006. 4 Valor de p = 0,185.

Em um segundo estudo de centro único, duplo-cego, de pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia SC, iniciando na noite anterior à cirurgia, foi comparado com heparina 5000 U SC três vezes ao dia, iniciando na manhã da cirurgia. O tratamento em ambos os grupos foi continuado por até 9 dias pós-operatórios.

Da população total do estudo, dos 140 pacientes, 139 foram tratados e 136 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 67 receberam Dalteparina Sódica e 69 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi de 69 anos (variando de 42 a 87 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (58,8%). Na análise de intenção de tratamento, a incidência de TVP proximal foi significativamente menor para pacientes tratados com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com heparina (6/67 vs. 18/69; p = 0,012). Além disso, a incidência de EP detectada por mapeamento pulmonar também foi significativamente menor no grupo tratado com Dalteparina Sódica (9/67 vs. 19/69; p = 0,032).

Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, avaliou uma posologia pós-operatória de Dalteparina Sódica para profilaxia de trombose após cirurgia de substituição total do quadril. Os pacientes receberam Dalteparina Sódica ou varfarina sódica e foram randomizados em um de três grupos de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguida por outra dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,3 horas) após a cirurgia. Outro grupo recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,4 horas) após a cirurgia. Depois ambos os grupos iniciaram uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no dia 1 pós-operatório. O terceiro grupo de pacientes recebeu varfarina sódica na noite do dia da cirurgia e, então, continuou diariamente numa dose ajustada para INR 2 a 3. O tratamento de todos os grupos foi continuado por 4 a 8 dias pós-operatórios e após este tempo todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral.

Na população total do estudo, dos 1501 pacientes, 1472 pacientes foram tratados; 496 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose antes da cirurgia), 487 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose após a cirurgia) e 489 receberam varfarina sódica. A média de idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 18 e 91 anos) e a maioria dos pacientes era branca (94,4%) e do sexo feminino (51,8/%).

A administração da primeira dose de Dalteparina Sódica após a cirurgia foi tão efetiva em reduzir a incidência de eventos tromboembólicos quanto a primeira dose de Dalteparina Sódica antes da cirurgia (44/336 vs. 37/337; p = 0,448). Ambas as posologias de Dalteparina Sódica foram mais efetivas do que varfarina sódica na redução da incidência de eventos tromboembólicos após cirurgia de substituição do quadril.

Profilaxia de TVP Após Cirurgia Abdominal em Pacientes com Risco de Complicações Tromboembólicas

Pacientes de cirurgia abdominal em risco incluem aqueles com mais de 40 anos de idade, obesos, submetidos a cirurgia sob anestesia geral de mais de 30 minutos de duração ou que possuem fatores de risco adicionais, como malignidades ou uma história de TVP ou EP.

Dalteparina Sódica administrado uma vez ao dia SC, iniciando antes da cirurgia e continuando por 5 a 10 dias após a cirurgia, reduziu o risco de TVP em pacientes com risco para complicações tromboembólicas em dois ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, realizados em pacientes submetidos a cirurgias abdominais maiores. No primeiro estudo, um total de 204 pacientes foi incluído e tratado; 102 receberam Dalteparina Sódica e 102 receberam placebo. A média da idade da população de estudo foi de 64 anos (variando entre 40 a 98 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (54,9%). No segundo estudo, um total de 391 pacientes foi incluído e tratado; 195 receberam Dalteparina Sódica e 196 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi 59 anos (variando entre 30 e 88 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,9%). Como resumido nas tabelas a seguir, Dalteparina Sódica 2500 UI foi superior ao placebo e semelhante à heparina na redução do risco de TVP (veja Tabelas 2 e 3).

Tabela 2: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Valor de p = 0,008.
²Ambos pacientes também tiveram TVP, 1 proximal e 1 distal.

Tabela 3: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Valor de p = 0,74.

Em um terceiro estudo duplo-cego, randomizado, realizado em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com malignidade, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com dalteparina 2500 UI uma vez ao dia. O tratamento foi continuado por 6 a 8 dias. Um total de 1375 pacientes foi incluído e tratado; 679 receberam dalteparina 5000 UI e 696 receberam 2500 UI. A média da idade dos grupos combinados foi de 71 anos (variando entre 40 e 95 anos). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,0%). O estudo mostrou que Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi mais eficaz que Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia na redução do risco de TVP em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com (veja Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹Cirurgia abdominal maior com malignidade.
²Valor de p = 0,001.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Dalteparina Sódica contém Dalteparina Sódica, uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.

O efeito antitrombótico da dalteparina é devido a sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da trombina. De modo geral, a dalteparina possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do Fator Xa do que de prolongar o tempo de formação de coágulos no plasma (TTPA – tempo de tromboplastina parcial ativada). A dalteparina possui um efeito relativamente menor na função e adesão plaquetária do que a heparina e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.

Em um grande estudo internacional, multicêntrico, randomizado e controlado, denominado PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), o efeito tromboprofilático da dalteparina 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com a heparina não fracionada (UFH) 5000 UI duas vezes ao dia em 3.746 pacientes médicos criticamente doentes (76%) e cirúrgicos que foram internados em unidade de terapia intensiva (UTI) por pelo menos três dias. O objetivo primário era avaliar a ocorrência de TVP proximal nos membros inferiores, conforme determinado por ultrassonografia.

Aproximadamente 90% dos pacientes necessitaram de ventilação mecânica. O tratamento com o medicamento do estudo foi permitido durante toda a estada na UTI até o máximo de 90 dias. A duração mediana do tratamento com o medicamento do estudo em ambos os grupos foi de 7 dias (faixa interquartil 4 - 12). Foi feito o julgamento e atribuição dos eventos trombóticos e hemorrágicos sem os avaliadores saberem a qual grupo o paciente pertencia.

Não houve diferença significativa na ocorrência de TVP proximal em membros inferiores entre os dois grupos (5,1% no grupo de dalteparina e 5,8% no grupo de heparina não fracionada, razão de risco 0,92; IC 95%; 0,68 - 1,23; P = 0,57).

Uma redução significativa no risco de EP, um no desfecho secundário do estudo, foi observada no grupo que recebeu dalteparina (diferença absoluta de 1,0%, IC 95%; 0,30 - 0,88; P = 0,01).

Não houve diferenças significativas entre os dois grupos nas incidências de hemorragia maior (razão de risco 1,0; IC 95%; 0,75 - 1,34; P = 0,98) ou óbito no hospital (razão de risco 0,92; IC 95%; 0,80 - 1,05; P = 0,21).

População pediátrica

As informações de segurança e eficácia são limitadas quanto ao uso de dalteparina em pacientes pediátricos. Se a dalteparina for usada nesses pacientes, os níveis de anti-Xa deverão ser monitorados.

O maior estudo prospectivo de dalteparina nesta população investigou a eficácia, segurança e relação da dose com a atividade anti-Xa no plasma em 48 pacientes pediátricos, tanto na profilaxia quanto no tratamento de trombose venosa e arterial.

Tabela 5: Demografia e desenho do estudo clínico, Nohe et al (1999)

Neste estudo, não ocorreram eventos tromboembólicos nos dez pacientes que receberam dalteparina como tromboprofilaxia. Nos 23 pacientes que receberam dalteparina como tratamento antitrombótico primário para trombose arterial ou venosa, ocorreu recanalização completa em 7/23 (30%), recanalização parcial em 7/23 (30%) e nenhuma recanalização em 9/23 (40%). Nos oito pacientes que receberam dalteparina para tratamento antitrombótico secundário após trombólise bem-sucedida, a recanalização foi mantida ou melhorada.

Não foi observada recanalização nos cinco pacientes que receberam dalteparina como tratamento secundário após falha da trombólise. Ocorrências de sangramento pouco intenso, relatadas em 2/48 crianças (4%), foram resolvidas após redução da dose. As contagens de plaquetas em pacientes variaram de 37.000/μL a 574.000/μL. Os autores atribuíram as contagens plaquetas abaixo do normal (150.000/μL) ao tratamento imunossupressor. Não se observou em nenhum paciente uma redução do número de plaquetas ≥ 50% em relação ao valor inicial, um sinal de trombocitopenia induzida por heparina Tipo 2 (TIH 2). Tanto para o grupo de profilaxia quanto para o grupo de tratamento, as doses de dalteparina (anti-Xa UI/kg) necessárias para a obtenção das atividades anti-Xa alvo (UI/ml) foram inversamente relacionadas à idade (r2 = 0,64; P = 0,017; r2 = 0,13; P = 0,013).

A previsibilidade do efeito anticoagulante com doses ajustadas ao peso parece ser menor em crianças em comparação a adultos, presumivelmente devido à alteração na ligação plasmática.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo 

Absorção

A biodisponibilidade absoluta, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foi de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2.500 UI para 10.000 UI resultou em um aumento global na AUC do anti-Fator Xa, que foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dos voluntários.

Distribuição

O volume de distribuição para a atividade do anti-Fator Xa da dalteparina foi de 40 mL/kg a 60 mL/kg.

Metabolismo

Após doses IV de 40 UI/kg e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ± 0,3 h e 2,3 ± 0,4 h, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 - 5 horas) foram observadas após doses SC, possivelmente devido à demora na absorção.

Excreção

A dalteparina é excretada principalmente pelos rins; no entanto, a atividade biológica dos fragmentos eliminados por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividade de anti-Xa é detectável na urina. Os clearances plasmáticos médios da atividade do anti-Fator Xa da dalteparina em voluntários normais após doses únicas em bolus IV de 30 UI/kg de anti-Fator Xa e 120 UI/kg de anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg, respectivamente. As meias-vidas médias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 h e 2,5 ± 0,3 h, respectivamente.

Populações Especiais

Hemodiálise

Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vida terminal média da atividade do anti-Fator Xa após uma dose única IV de 5000 UI de dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é, consideravelmente maior do que os valores observados em voluntários saudáveis; portanto, pode-se esperar um acúmulo maior nestes pacientes.

População pediátrica

Bebês com aproximadamente 2 a 3 meses de idade ou com menos de 5 kg têm necessidades mais altas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por kg provavelmente devido ao seu maior volume de distribuição. Outras explicações para a necessidade mais alta de LMVH por peso corporal em crianças pequenas incluem farmacocinética alterada da heparina e/ou uma expressão menor da atividade anticoagulante da heparina em crianças devido a concentrações plasmáticas menores de antitrombina.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo na fertilidade

Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foi observada qualquer organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos e nenhum efeito sobre a fertilidade, a copulação ou o desenvolvimento peri e pós-natal quando a dalteparina foi testada em animais.