Ação da Substância - Erivedge

Resultados de Eficácia

O estudo pivotal, internacional, de braço único, multicêntrico, aberto, com 2 coortes (SHH4476g) foi conduzido com 104 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo carcinoma basocelular metastático (CBCm, n = 33) e carcinoma basocelular localmente avançado (CBCla, n = 71). CBCm foi definido como carcinoma basocelular que tivesse se disseminado além da pele para outras partes do corpo, incluindo linfonodos, pulmões, ossos e/ou órgãos internos. Pacientes com CBCla eram os que apresentavam lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis, com doença com recorrências múltiplas para a qual a ressecção cirúrgica curativa fosse considerada improvável ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial ou morbidade) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada ou inapropriada. Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de carcinoma basocelular (CBC) foi confirmado por histologia. Pacientes com Síndrome de Gorlin, que apresentavam pelo menos uma lesão CBC avançada e atenderam aos critérios de inclusão, foram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram tratados com uma dose diária de Vismodegibe 150 mg administrada por via oral.

A mediana de idade da população avaliada para eficácia foi de 62 anos para todos os pacientes, sendo que 45% deles tinham mais do que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%) e caucasiana (100%); 32% dos pacientes apresentavam doença metastática (CBCm) e 68%, doença localmente avançada (CBCla). Para a coorte metastática, praticamente todos os pacientes haviam recebido terapias anteriores (97%), incluindo cirurgia (97%), radioterapia (58%) e terapias sistêmicas (30%). Para a coorte localmente avançada, praticamente todos os pacientes haviam sido submetidos a terapias prévias (94%), incluindo cirurgia (89%), radioterapia (27%) e terapias sistêmicas/tópicas (11%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 12,9 meses (intervalo de 0,7 a 47,8).

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), avaliada por um comitê independente de revisão (CIR). Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 12 meses estão resumidos na Tabela 1.

A avaliação do investigador para a TRO foi o desfecho secundário. Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 30 meses estão resumidos na Tabela 2.

A resposta objetiva foi definida como resposta completa ou parcial, determinada em duas avaliações consecutivas, separadas por um intervalo de pelo menos 4 semanas. Na coorte CBCm, a resposta tumoral foi avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.0. Na coorte CBCla, a resposta tumoral foi avaliada com base em avaliação visual do tumor externo e ulceração, imagem tumoral (se pertinente) e biópsia do tumor.

Um paciente era considerado respondedor se pelo menos um dos seguintes critérios fosse atendido e o paciente não houvesse apresentado progressão:

• ≥ 30% redução em tamanho da lesão [soma dos maiores diâmetros (SMD)], em relação ao valor inicial, em lesões alvo, por radiografia;
• ≥ 30% redução em SMD em relação ao valor inicial em dimensão visível externamente de lesões alvo;
• Resolução completa de ulceração em todas as lesões alvo.

Os desfechos secundários adicionais incluem a duração de resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP), resposta histopatológica e sobrevida global (SG). Os resultados estão nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 - Resumo de eficácia avaliada pelo CIR: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

Tabela 2 - Resumo de eficácia avaliada pelo investigador: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

NA: não se aplica.
NE: não estimável.
*População passível de avaliação para eficácia é definida como todos os pacientes incluídos que receberam qualquer quantidade da droga em estudo e para os quais a interpretação do patologista independente sobre tecido de arquivo ou biópsia do período inicial foi compatível com CBC.
^† Dados não passíveis de avaliação/em branco incluíram 1 paciente CBCm e 4 CBCla.
^‡ Progressão na coorte CBCla é definida como atingir qualquer um dos critérios a seguir: (1) ≥ 20% aumento na soma dos maiores diâmetros (SMD) em relação ao nadir em lesões alvo (por radiografia ou por dimensão externamente visível), (2) Nova ulceração de lesões alvo persistindo sem evidência de cicatrização durante pelo menos 2 semanas; (3) Novas lesões por radiografia ou exame físico; (4) Progressão de lesões não alvo por RECIST.
^†† Baseado na análise primária conduzida 9 meses após o recrutamento do último paciente.

Os gráficos das Figuras 1 e 2 representam a avaliação do CIR para o acompanhamento de 12 meses através da demonstração de redução máxima no tamanho das lesões alvo para cada paciente. A maioria dos pacientes nas duas coortes apresentou redução de volume tumoral.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial. Três pacientes apresentaram uma melhor alteração percentual em tamanho tumoral de 0; estes são representados por barras positivas mínimas na figura. Quatro pacientes foram excluídos da figura: 3 três pacientes com doença estável foram avaliados apenas por lesões não-alvo e 1 paciente não foi passível de avaliação.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, R = resposta, * = resolução completa de ulcerações. A avaliação de resposta foi baseada em um desfecho composto, definido conforme mencionado acima. Quatro pacientes não apresentavam medidas de lesão e não foram incluídos na figura.

No momento da análise primária, para CBCm, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (6 de 10 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores.

Para CBCla, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (14 de 27 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores. 54% dos pacientes CBCla (n = 63) apresentavam resposta histopatológica sem nenhuma evidência de CBC em 24 semanas.

Um estudo clínico fase II (MO25616), pós-aprovação, aberto, não comparativo e multicêntrico, foi conduzido com 1232 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo pacientes passíveis de avaliação para eficácia e segurança com CBCla (n = 1119) ou CBCm (n = 96). CBCla foi definido como lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada. CBCm foi definido como metástase distante, histologicamente confirmada. Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado por histologia. Os pacientes foram tratados com uma dose diária de Vismodegibe 150mg, administrada por via oral.

A idade mediana da população avaliada foi de 72 anos para todos os pacientes. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (57%), 8% apresentavam CBCm e 92% apresentavam CBCla. Para a coorte metastática, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (91%), radioterapia (62%) e terapias sistêmicas (16%). Para a coorte localmente avançada, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapias sistêmicas (7%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 8.6 meses (intervalo de 0 a 44,1).

Entre os pacientes da população passível de avaliação para eficácia apresentando a doença mensurável e histologicamente confirmada, 68,5% e 36,9% responderam ao tratamento nas coortes CBCla e CBCm, respectivamente. Dos pacientes que apresentaram resposta confirmada (parcial ou completa), a mediana de Duração de Resposta foi de 23,0 meses (IC 95%: 20,4, 26,7) para a coorte CBCla e 13,9 meses (IC 95%: 9,2, NE) para a coorte CBCm. Foi atingida resposta completa em 4,8% dos pacientes na coorte CBCm e 33,4% na coorte CBCla.

Referências Bibliográficas:

¹. Clinical Study Report - SHH4476g: A pivotal phase II, multicenter, single-arm, twocohort trial evaluating the efficacy and safety of GDC-0449 in patients with advanced basal cell carcinoma. Section 12.1.1, Protocol-A3. September 6, 2011. (CDS v.1.0).
². Clinical Study Report no. 1065289 (Protocol MO25616) – A single-arm, open-label, Phase II, multicenter study to assess the safety of vismodegib (GDC-0449) in patients with locally advanced metastatic basal cell carcinoma. December 2015. (CDS v. 5.0).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Vismodegibe é um inibidor de baixo peso molecular da via Hedgehog, disponível por via oral. A sinalização da via Hedgehog através da proteina transmembrana Smoothened (SMO) leva à ativação e localização nuclear de fatores de transcrição do oncogene associado ao glioma (GLI) e indução de genes alvo de Hedgehog. Muitos desses genes estão envolvidos na proliferação, sobrevivência e diferenciação. Vismodegibe se liga e inibe a proteina SMO, impedindo a transdução do sinal Hedgehog.

Eletrofisiologia cardíaca

Não houve qualquer efeito de Vismodegibe em doses terapêuticas sobre o intervalo QTc. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e controle ativo, em grupos paralelos, sobre QTc, indivíduos saudáveis receberam Vismodegibe 150 mg a cada 24 horas durante 7 dias, placebo e uma dose oral única de moxifloxacino. Da mesma forma, Vismodegibe não apresentou qualquer efeito relevante sobre outros parâmetros eletrocardiográficos (frequência cardíaca, intervalo PR, duração de QRS, morfologia de onda T ou onda U).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Vismodegibe é um composto altamente permeável com baixa hidrossolubilidade (Classe BCS 2). A biodisponibilidade absoluta de dose única do vismodegibe é de 31,8%. A absorção é saturável, o que fica evidenciado pela ausência de aumento proporcional à dose na exposição após dose única de 270 mg e 540 mg de vismodegibe. Sob condições clínicamente relevantes (estado de equilíbrio dinâmico), a farmacocinética de vismodegibe não é afetada por alimentos. Portanto, vismodegibe pode ser administrado independentemente do horário das refeições.

Distribuição

O volume de distribuição do vismodegibe é baixo, variando de 16,4 a 26,6 L. A ligação in vitro de vismodegibe a proteínas plasmáticas humanas é alta (97%) em concentrações clinicamente relevantes. Vismodegibe se liga à albumina sérica humana e também à alfa-1-glicoproteína ácida (AGPA). A ligação in vitro à AGPA é saturável em concentrações clinicamente relevantes. A ligação ex vivo a proteínas plasmáticas em pacientes humanos é > 99%. As concentrações de vismodegibe são fortemente correlacionadas com os níveis AGPA, mostrando flutuações paralelas de AGPA e de droga total ao longo do tempo e níveis constantemente baixos de fármaco não ligado.

Metabolismo

Vismodegibe é lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original. Vismodegibe é predominante no plasma, com concentrações representando mais de 98% do total de componentes circulantes relacionados à droga. Vias metabólicas de vismodegibe em humanos incluem oxidação, glicuronidação e uma clivagem de anel piridina incomum. Os dois metabólitos oxidativos mais abundantes recuperados nas fezes são produzidos in vitro por CYP2C9 e CYP3A4/5 recombinantes. CYP2C9 aparentemente contribui em parte para o metabolismo in vivo de vismodegibe.

Eliminação

Após uma única dose por via oral, vismodegibe apresenta um perfil farmacocinético exclusivo, com níveis plasmáticos sustentados e meia-vida terminal estimada de 12 dias.

Após administração continua uma vez por dia, a farmacocinética de vismodegibe parece ser não-linear devido à saturação da ligação à proteína. Considerando a meia-vida da dose única, as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio dinâmico nos pacientes são atingidas mais rapidamente do que o esperado (tipicamente dentro de aproximadamente 7 dias de administração diária contínua) com acúmulo menor do que o esperado. A meia-vida aparente de vismodegibe em estado de equilíbrio é estimada em 4 dias com administração diária contínua.

Após administração oral da droga marcada radioativamente, vismodegibe é absorvido e lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original, a maior parte do qual é recuperado nas fezes (82% da dose administrada), com 4,4% da dose administrada recuperada na urina. O vismodegibe e os produtos metabólicos associados são eliminados principalmente pela via hepática.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pacientes pediátricos

Não existem dados em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Os dados em pacientes idosos são limitados. Em estudos clínicos com carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40% dos pacientes eram idosos (≥ 65 anos). A análise da farmacocinética populacional sugere que a idade não teve impacto clinicamente significativo sobre a concentração de vismodegibe em estado de equilíbrio dinâmico.

Gênero

Com base na análise farmacocinética populacional de dados combinados de 121 homens e 104 mulheres, o gênero não aparenta afetar a farmacocinética de vismodegibe.

Raça

Há dados limitados em pacientes não caucasianos. Uma vez que o número de indivíduos que não eram caucasianos correspondia a somente ˂ 3% da população total (6 negros e 219 caucasianos), a raça não foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética populacional.

Insuficiência renal

A excreção renal de vismodegibe administrado por via oral é baixa (< 5%). Portanto, é improvável que a insuficiência renal leve a moderada tenha efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe. Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave. Baseado na análise farmacocinética populacional de pacientes com insuficiência renal leve (índice de depuração da creatinina corrigido de 50 a 80 mL/min, n = 58), moderada (índice de depuração da creatinina corrigido de 30 a 50 mL/min, n = 16) e grave (índice de depuração da creatinina corrigido < 30 mL/min, n = 1), a função renal comprometida não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe.

Insuficiência hepática

As principais vias de eliminação de vismodegibe envolvem o metabolismo hepático e a secreção biliar/intestinal. No estudo clínico de indivíduos com insuficiência hepática (grau de insuficiência baseado nos níveis de AST e bilirrubinas totais (BT) dos indivíduos), os resultados demonstraram que nos pacientes com insuficiência hepática leve (critérios do NCI-ODWG [National Cancer Institute – organ dysfunction working group] para insuficiência hepática, n = 8), moderada (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 6) e grave (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 3), a farmacocinética de vismodegibe foi comparável à dos pacientes com função hepática normal (n = 9).

Critérios do NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group) para insuficiência hepática: leve (BT ≤ LSN (limite superior normal) e AST > LSN ou LSN < BT ≤ 1,5 x LSN e qualquer AST); moderada (1,5 x LSN < BT < 3 x LSN e qualquer AST); grave (3 x LSN < BT < 10 x LSN e qualquer AST).

Segurança Pré-Clínica

Toxicidade por repetição de dose

Em geral, a tolerabilidade a Vismodegibe em estudos de toxicidade por repetição de dose em ratos e cães foi limitada por manifestações não específicas de toxicidade, incluindo diminuição de ganho de peso corporal e consumo de alimentos.

Achados adicionais em exposições clinicamente relevantes incluem alterações fecais, espasmos ou tremores na musculatura esquelética, alopecia, inchaço, hiperqueratose folicular, inflamação nas almofadas das patas e aumento de colesterol LHL e HDL. Diminuição de hematócrito ou contagem de plaquetas foi observada em alguns cães com exposição clinicamente relevante. No entanto, não há evidências de efeito primário sobre a medula óssea em animais afetados.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade foram realizados utilizando camundongos e ratos. O potencial carcinogênico foi identificado apenas em ratos, limitando-se a tumores benignos do folículo piloso, incluindo pilomatricomas e queratoacantoma, respectivamente, ≥ 0,1 vezes e ≥ 0,6 vezes a ASC0-24h da dose humana recomendada. Nenhum tumor maligno foi identificado em nenhuma das espécies testadas. Tumores benignos do folículo piloso não foram descritos em estudos clínicos com Vismodegibe. A relevância deste achado para pacientes é incerta.

Mutagenicidade

Vismodegibe não se demonstrou genotóxico após uma série de ensaios in vitro (teste de mutação Ames em Salmonella e Escherichia coli e ensaio de aberrações cromossômicas em linfócitos do sangue periférico humano) na presença ou ausência de sistemas de ativação metabólica.

Vismodegibe não se demonstrou genotóxico em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato, quando testado em dose única de até 2000 mg/kg (12000 mg/m² , aproximadamente 120 vezes a dose recomendada para o ser humano com base na área de superfície corpórea).

Comprometimento da fertilidade

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratos, não foram observados efeitos em órgãos reprodutivos de machos ou desfechos de fertilidade em 100 mg/kg/dia no final da fase de dosagem ou recuperação (correspondente a 1,3 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos). Além disso, não foram observados efeitos nos órgãos reprodutivos de machos nos estudos gerais de toxicidade de até 26 semanas com vismodegibe em ratos e cães sexualmente maduros. O aumento do número de células germinativas em degeneração e hipospermia em cães sexualmente imaturos em ≥ 50 mg/kg/dia, nos estudos gerais de toxicidade de 4 semanas, foram de relação indeterminada com o vismodegibe.

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratas, foram observados efeitos relacionados a vismodegibe em órgãos reprodutivos femininos em 100 mg/kg/dia imediatamente após a descontinuação do tratamento, incluindo a diminuição de implantes, aumento da perda percentual de pré-implantes e diminuição do número de ratas prenhes com embriões viáveis. Achados similares não foram observados após um período de recuperação de 16 semanas. Nenhuma alteração histopatológica correlativa foi observada. A exposição em ratas fêmeas em 100 mg/kg corresponde a 1,2 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos. Além disso, foi observada diminuição do número de corpos lúteos em 100 mg/kg/dia no estudo geral de toxicidade de 26 semanas com vismodegibe e o efeito não foi revertido ao final do período de recuperação de 8 semanas.

Teratogenicidade

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em que ratas prenhes receberam vismodegibe diariamente durante a organogênese, vismodegibe atravessou a placenta e foi altamente tóxico para o feto. Malformações, incluindo anomalias crânio-faciais, períneo aberto e dedos fundidos e/ou ausentes foram observados nos fetos de matrizes que receberam 10 mg/kg/dia (correspondendo à exposição ASC_0-24h de 20% da estimada para a dose humana recomendada). A incidência em fetos de retardos ou variações e a ossificação incompleta ou não ossificação do esterno, centro de vértebras cervicais ou falanges proximais e garras também foi aumentada com a dose de 10 mg/kg/dia. Vismodegibe foi letal para o embrião em doses ≥ 60 mg/kg/dia (correspondente a uma exposição ASC_{0-24h 2,8} vezes maior do que a da dose humana recomendada).

Efeitos no desenvolvimento pós-natal

Não foram realizados estudos dedicados para avaliar o potencial de vismodegibe afetar o desenvolvimento pós-natal. No entanto, efeitos irreversíveis observados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicam um risco ao desenvolvimento pós-natal.

Achados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicaram um risco de efeitos adversos durante o desenvolvimento pós-natal. A administração de vismodegibe em ratos resultou em alterações irreversíveis no crescimento dos dentes (degeneração/necrose de odontoblastos, formação de cistos cheios de líquido na polpa dentária, ossificação do canal da raiz e hemorragia) e fechamento da placa de crescimento epifisária.

Outros

Efeitos neurológicos caracterizados como abalos ou tremores de membros ou do corpo foram observados com alta frequência em estudos de toxicidade em ratos com vismodegibe. Essas observações se resolveram completamente com a descontinuação da administração e não foram associadas com achados microscópicos. Não foi determinado se esses efeitos foram mediados central ou perifericamente; no entanto, em um estudo de auto-radiografia de corpo total em ratos, a penetração de vismodegibe nos tecidos do sistema nervoso central foi baixa. Não foram observados sinais clínicos correspondentes em cães.