Reações Adversas - Depacon

Os eventos adversos resultantes do uso de Depacon^® incluem todos aqueles associados ao uso da forma oral de valproato. A seguir, há relatos específicos do uso de valproato de sódio injetável.

O valproato de sódio injetável foi geralmente bem tolerado em ensaios clínicos. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram náusea/vômito e amilase elevada (enzima).

Outros efeitos adversos que levaram à descontinuação foram: alucinação, pneumonia, dor de cabeça, reação no local de injeção e modo de andar anormal. Vertigem e dor no local de injeção foram observados mais frequentemente a uma taxa de infusão de 100 mg/min quando comparado a taxas de até 33 mg/min.

Em uma taxa de 200 mg/min, vertigem e alteração de paladar ocorreram mais frequentemente que em uma taxa de 100 mg/min. A taxa de infusão máxima estudada foi de 200 mg/min.

Os efeitos adversos reportados por pelo menos 0,5% dos indivíduos/pacientes nos ensaios clínicos com valproato de sódio injetável estão descritos a seguir:

• Geral: dor no peito, dor de cabeça, inflamação no local da injeção, dor no local da injeção, reação no local da injeção e dor (inespecífica). Cardiovascular: dilatação dos vasos sanguíneos;
• Dermatológico: transpiração excessiva;
• Sistema digestório: dor abdominal, diarreia, náusea e vômito;
• Sistema nervoso: vertigem, euforia, diminuição de sensibilidade, nervosismo, ausência de sensibilidade, sonolência e tremor;
• Sistema respiratório: inflamação da faringe;
• Órgãos dos sentidos: alteração no paladar.

Epilepsia

Os dados descritos a seguir foram obtidos com a administração de comprimidos de divalproato de sódio.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.

A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por 5% ou mais dos pacientes, com incidência maior que no grupo placebo, tratados com valproato como terapia adjuvante:

• Gerais: dor de cabeça, fraqueza e febre;
• Gastrointestinais: náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, perda do apetite, indigestão e prisão de ventre;
• Neurológicas/Psiquiátricas: sonolência, tremor, vertigem, visão dupla, olho vago/visão embaçada, dificuldade para caminhar, por problema de coordenação motora, movimento rápido e involuntário do globo ocular, labilidade emocional, alteração do pensamento e perda da memória;
• Respiratórias: síndrome gripal, infecção, bronquite, e rinite;
• Outros: perda de cabelo e perda de peso.

Os dados descritos a seguir são referentes aos eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por 5% ou mais dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas:

• Gerais: fraqueza;
• Gastrointestinais: náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, perda do apetite e indigestão;
• Hematológicas: redução do número de plaquetas e mancha roxa;
• Metabólicas/Nutricionais: ganho de peso e inchaço nos pés, pernas, abdome e braços;
• Neurológicas/Psiquiátricas: tremor, sonolência, tontura, insônia, nervosismo, perda de memória, movimento rápido e involuntário do globo ocular e depressão;
• Respiratórias: infecção, inflamação da faringe e falta de ar;
• Dermatológicas: perda de cabelo;
• Sensoriais: ambliopia/visão embaraçada e tinido.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Dor de cabeça foi o único evento adverso que ocorreu em 5% ou mais dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais de 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:

• Gerais: dor nas costas, dor no peito e mal estar;
• Cardiovasculares: aumento da frequência cardíaca, pressão alta e palpitação;
• Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, vômito com sangue, arroto, inflamação do pâncreas e infecção na gengiva e dente;
• Hematológicas: manchas vermelhas não salientes da pele;
• Metabólicas/Nutricionais: enzimas AST e ALT aumentadas. Musculoesqueléticas: dor muscular, contração muscular, dor nas articulações, cãibra na perna e fraqueza muscular;
• Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha, sensações cutâneas sem estimulação, aumento na rigidez muscular, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade;
• Respiratórias: sinusite, tosse aumentada, pneumonia e sangramento nasal;
• Dermatológicas: vermelhidão da pele, coceira e pele seca;
• Sensoriais: alteração no paladar, na visão e audição, surdez e mediador de ouvido;
• Urogenitais: incontinência urinária, inflamação dos tecidos da vagina, cólica menstrual, ausência de menstruação e aumento do volume urinário.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clínicos, relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir.

Gastrointestinais

Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início da terapia são náuseas, vômito e indigestão. São efeitos geralmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia, dor abdominal e prisão de ventre e problemas na gengiva (principalmente, o aumento da gengiva) foram relatadas. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos efeitos adversos gastrointestinais. Obesidade foi relatada em raros casos durante a experiência pós-comercialização.

Neurológicas

Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, falta de coordenação dos movimentos, dor de cabeça, movimento rápido e involuntário do globo ocular, visão dupla, movimentos espasmódicos involuntários, visão prejudicada por pontos pretos ou brilhantes no campo de visão, dificuldade na articulação das palavras, tontura, confusão, diminuição ou ausência de sensibilidade em determinada região do organismo, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva e desordens extrapiramidais incluindo parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casosalterações das funções do cérebro decorrentes da má função do fígado, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção do fígado ou níveis plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia subjacente. Agravamento das convulsões também foi reportado em pacientes com epilepsia tratados com valproato em monoterapia.

A exposição intraútero ao valproato foi associada à atrofia cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo psicomotor. Más formações congênitas e transtornos de desenvolvimento também foram relatadas.

Dermatológicas

Perda temporária de cabelos, problemas relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas, fotossensibilidade, coceira generalizada, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamentos. Reações de pele graves foram reportadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Alterações das unhas e leito ungueal foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Psiquiátricas

Observaram-se casos de instabilidade afetiva, depressão, estado mental anormal, agressividade, hostilidade, hiperatividade e deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas

Fraqueza - relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose (diminuição da massa óssea) e osteopenia (diminuição da densidade óssea), durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina D pode ser benéfico a pacientes crônicos em terapia com valproato.

Hematológicas

Redução do número de plaquetas e inibição da fase secundária da agregação plaquetária pode ser refletidos em alteração do tempo de sangramento, pequeno ponto vermelho no corpo, hematomas, sangramento do nariz ou hemorragia abundante. Aumento no número dos linfócitos relativo, aumento do tamanho das hemácias, distúrbio na coagulação do sangue, diminuição de glóbulos brancos do sangue, aumento da concentração de eosinófilos no sangue, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea, diminuição das células do sangue, anemia aplásica, agranulocitose e deficiência de enzimas no organismo intermitente foram notadas.

Hepáticas

São frequentes pequenas elevações das enzimas transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função do fígado. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.

Endócrinas

Menstruação irregular, ausência de menstruação, aumento das mamas, secreção abundante de leite, tumefação da glândula parótida.

Hiperandrogenismo (crescimento exagerado de pêlos, acentuação dos caracteres sexuais masculinos, acne, padrão masculino de calvície, e/ou aumento no nível de andrógenos).

Testes anormais da função da tireoide, incluindo hipotireoidismo. Existem relatos espontâneos de ovário policístico. A relação causa e efeito ainda não foi estabelecida.

Pancreáticas

Foi relatada inflamação do pâncreas aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas

Aumento da amônia no sangue, transtorno dos sais presentes no sangue e secreção inapropriada de hormônio antidiurético. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Elevada concentração plasmática de glicina foi associada à fatalidade em um paciente com elevação da concentração de glicina no sangue não cetótica preexistente. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica desse achado seja desconhecida. Resistência à insulina e dislipidemia foram reportadas na estrutura de experiências pós-comercialização.

Sensoriais

Perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinado. Dor no ouvido também foi relatada.

Urogenitais

Incontinência urinária, insuficiência renal, nefrite tubulo-intersticial e infecção do trato urinário.

Reprodutividade

Infertilidade masculina incluindo azoospermia, análise do sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia de espermatozóides anormal, aspermia e motilidade dos espermatozóides foram reportadas.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplásica (grupo de doenças do sangue).

Respiratórias, torácicas e mediastinais

Acumulação excessiva de fluido na cavidade pleural.

Outras

Reações alérgicas, reação alérgica grave, inchaço de extremidades, lupus eritematoso, lesão do tecido muscular, deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, dor do ouvido, diminuição da frequencia cardíaca, vasculite cutânea, febre e temperatura corporal baixa.

Mania

Apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos:

• Gerais: calafrios, dor na nuca e rigidez do pescoço;
• Cardiovasculares: pressão baixa, hipotensão postural e dilatação dos vasos sanguíneos;
• Gastrointestinais: incontinência fecal, infecção que atinge o sistema gastrointestinal e inflamação na língua;
• Musculoesqueléticas: artrose;
• Neurológicas: agitação, pertubações psicomotoras, lentificação de movimentos involuntários, reflexo aumentado, movimentos repetitivos involuntários e vertigem;
• Dermatológicas: aparecimento de furúnculos, reações alérgicas na pele e hiperatividade das glândulas sebáceas resultando em aumento de sebo;
• Sensoriais: conjuntivite, olho ressecado e dor ocular;
• Urogenitais: dificuldade para urinar.

Enxaqueca

Apesar da segurança e eficácia do ácido valproico não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos:

• Gerais: edema facial;
• Gastrointestinais: boca seca e inflamação da boca ou gengiva;
• Urogenitais: inflamação da bexiga, metrorragia e hemorragia vaginal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os pacientes que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.