Interação Medicamentosa - Depacon

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas do fígado, particularmente aqueles que elevam os níveis de glucuroniltransferase (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato.

Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital ou primidona podem duplicar a depuração de valproato. Portanto, pacientes tratados com terapia única geralmente terão concentrações maiores do medicamento no sangue do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos anticonvulsionantes.

Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos (ex. fluoxetina e paroxetina), deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato.

Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com um importante potencial de interação

• Ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas com valproato a pacientes pediátricos revelou um decréscimo na ligação a proteínas e uma inibição do metabolismo do valproato. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente;
• Antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração no sangue de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações no sangue de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica;
• Felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia revelou um aumento no pico de concentração média de valproato comparado com a administração isolada de valproato. Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada;
• Rifampicina: ajustes da dose de valproato podem ser necessários quando for administrado com rifampicina;
• Inibidores da protease: inibidores da protease como lopinavir, ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados;
• Colestiramina: colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Medicamentos sem interação ou com interação sem relevância clínica

• Antiácidos: um estudo envolvendo a coadministração de valproato com antiácidos comumente administrados (ex. hidróxido de alumínio e bicarbonato de sódio) não revelou nenhum efeito sobre a absorção do valproato;
• Clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato revelou um aumento de 15% nos níveis plasmáticos do valproato;
• Haloperidol: um estudo envolvendo a administração de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato;
• Cimetidina e ranitidina: não afetam a depuração de valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

A lista seguinte oferece informações sobre a potencial influência de valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. A lista não está completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente relatadas.

Medicamentos com um importante potencial de interação

• Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com toxicidade. Monitorização dos níveis de amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato;
• Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram enquanto que os de CBZ-E aumentaram em coadministração de valproato e CBZ para pacientes epilépticos;
• Clonazepam: o uso concomitante de valproato e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crise;
• Diazepam: a coadministração de valproato aumenta a fração livre do diazepam. A depuração plasmática e o volume de distribuição para o diazepam livre foram reduzidos em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato;
• Etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações das concentrações no sangue de ambos os medicamentos;
• Lamotrigina: a dose de lamotrigina deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com valproato. Reações de pele graves (como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com a administração concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato;
• Fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. Há evidências de depressão grave do sistema nervoso central, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando necessário;
• Fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. Em pacientes com epilepsia, tem ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Os níveis dos de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia;
• Primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital;
• Propofol: pode ocorrer interação clinicamente significante entre valproato e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando concomitantemente ao valproato, a dose de propofol deve ser reduzida;
• Nimodipino: tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%;
• Tolbutamida: a partir de experimentos, a fração não ligada de tolbutamida aumentou quando adicionada a amostras de plasma de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida;
• Topiramato e acetazolamida: administração concomitante de ácido valproico e topiramato ou acetazolamida foi associada a hiperamonemia, e/ou encefalopatia. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com início relatado de hipotermia;
• Varfarina: em um estudo, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com ácido valproico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes;
• Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de valproato; a meia-vida da zidovudina não foi afetada;
• Quetiapina: a coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue).

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

• Paracetamol: o valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando foi administrado concomitantemente em pacientes epilépticos;
• Clozapina: em pacientes psicóticos não foram observadas interações quando as duas drogas foram administradas concomitantemente;
• Lítio: a coadministração de valproato e carbonato de lítio não apresentou efeitos na farmacocinética em estado de equilíbrio do lítio;
• Lorazepam: a administração concomitante de valproato e lorazepam foi seguida de uma diminuição na depuração plasmática de lorazepam;
• Olanzapina: o ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina;
• Rufinamida: o ácido valproico pode aumentar o nível plasmático de rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de ácido valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças uma vez que o efeitoo é maior nessa população;
• Contraceptivos orais esteroidais: a administração de dose única por dois meses de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou qualquer interação farmacocinética.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.