Precauções - Depacon

Gerais

Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação das plaquetas, trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e anormalidade nos parâmetros de coagulação (ex. baixo fibrinogênio), recomenda-se realização de contagem de plaquetas no sangue e testes de coagulação pelo médico antes de iniciar o tratamento com o medicamento, de tempos em tempos e sempre antes de cirurgias. Na ocorrência de hemorragia (perda excessiva de sangue), alteração ou desordem na hemostasia (estancamento da hemorragia/coagulação), há indicação para redução de dosagem ou retirada da medicação. Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas de valproato e medicamentos de uso concomitante no sangue são recomendados durante a terapia inicial. O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, podendo atrapalhar a interpretação correta dos resultados de exame de urina. Existem casos de testes da função da tireoide alterados associados ao valproato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV (citomegalovírus) em certas condições experimentais. A consequência clínica se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima.

O médico deve solicitar regularmente o exame de carga viral em pacientes HIV positivos que estejam recebendo valproato e deve fazer acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV (citomegalovírus) e que estejam recebendo valproato.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase (CPT) tipo II devem ser avisados do alto risco de lesão do tecido muscular durante o tratamento com valproato.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado)

Casos de insuficiência do fígado (em alguns casos fatais) têm ocorrido em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Toxicidade do fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia (perda temporária e completa da sensibilidade e movimento), edema facial, anorexia (perda do apetite) e vômito. Em pacientes com epilepsia (doença cerebral caracterizada por episódios de convulsão), a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função do fígado deverão ser realizados antes do início da terapia e depois, com intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses de tratamento. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente no resultado dos exames, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todos os casos, sendo, portanto fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos periódicos. Deve-se ter muito cuidado quando valproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Pacientes que estejam tomando muitos anticonvulsivantes, crianças (principalmente abaixo de 2 anos), pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem apresentar um risco maior de o medicamento afetar o fígado. Na suspeita de que o medicamento esteja prejudicando o fígado, ele deve ser suspenso pelo médico.

O valproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida desordem da mitocôndria causada por mutação na DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a POLG.

Insuficiência hepática (do fígado) aguda induzida por valproato e mortes relacioanadas à doença do fígado têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Pancreatite (inflamação do pâncreas)

Casos de pancreatite envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos (com perda de sangue) com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com ácido valproico/valproato de sódio. Pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado para uma avaliação.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU)

Foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia (um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência da enzima ornitina-transcarbamilase). Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

• Aqueles com história de encefalopatia (alterações das funções do cérebro) inexplicável ou coma, encefalopatia associada a sobrecarga proteica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;
• Aqueles com vômitos cíclicos e letargia (perda temporária ou completa da sensibilidade e do movimento), episódios de irritabilidade extrema, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), baixos níveis de ureia sanguínea, intolerância proteica;
• Aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
• Aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue) inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia subjacente.

Comportamento e ideação suicida

Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

Antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) podem reduzir as concentrações no sangue de ácido valproico a níveis sem efeito, resultando em perda de controle das crises. Os níveis séricos de ácido valproico devem ser monitorados frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos. Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes deve ser considerado se os níveis séricos de ácido valproico tiverem queda significativa ou deterioração do controle das crises.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue)

A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e diminuição no número de plaquetas no sangue) pode acontecer dependendo da dose do medicamento. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Crises pós-traumáticas

É prudente não usar valproato de sódio em pacientes com traumatismo craniano agudo para a profilaxia de crises pós-traumáticas.

Disfunção hepática

Ver “Quais as contraindicações do Depacon?” e “Quais cuidados devo ter ao usar o Depacon? – Hepatotoxicidade”.

Hiperamonemia (aumento da amônia no sangue)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamônica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue) inexplicável, perda temporária ou completa da sensibilidade e do movimento, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com Depacon^® devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o tratamento deve ser suspenso pelo médico.

O médico deve iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos a pesquisa de um distúrbio do ciclo da ureia subjacente. Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, o tratamento deverá ser descontinuado pelo médico.

Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso concomitante de topiramato

A administração concomitante do topiramato e do ácido valproico foi associada com o aumento da amônia no sangue, com ou sem encefalopatia (alterações das funções do cérebro) nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue) incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, com letargia (perda temporária e completa da sensibilidade e movimento) e vômito. Hipotermia (diminuição da temperatura corporal) também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais diminuem com a descontinuação de uma ou outra droga. Não se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar associada com hiperamonemia (aumento de amônia no sangue).

Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade mitocondrial do fígado reduzida podem apresentar risco aumentado de desenvolver aumento de amônia no sangue, com ou sem encefalopatia.

Embora não estudada, a interação do topiramato e do ácido valproico pode intensificar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis. Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais e sintomas associados à encefalopatia hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas ocorrerem.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35º C)

Tem sido relatada a hipotermia em associação com a terapia com valproato em conjunto com e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo sonolência, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos

Foram raramente relatadas após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização, e pelo menos uma morte foi relatada. Os sinais e os sintomas deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com envolvimento de outros órgãos do corpo. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia (aumento dos gânglios), hepatite (inflamação do fígado), anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades no sangue, coceira, inflamação nos rins, diminuição do volume de urina, síndrome hepatorrenal, dor nas articulações e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido pelo médico e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas associadas à hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.

Este medicamento contém 141mg de hidróxido de sódio por dose. Esta informação deve ser considerada por pacientes com um controle do sódio.

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Carcinogênese

O significado de achados carcinogênicos para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese

Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não fiquem sonolentos com o uso do medicamento.