Ação da Substância - Zolgensma

Resultados de Eficácia

A eficácia de Onasemnogeno Abeparvoveque está estabelecida com base em três estudos.

Estudo de Fase 3 AVXS-101-CL-303 em Pacientes com AME Tipo 1

O AVXS-101-CL-303 (Estudo 303) é um estudo de Fase 3, aberto, de braço único, de dose única da administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque na dose terapêutica (1,1 × 10¹⁴ gv/kg). Vinte e dois pacientes foram incluídos com AME de início na infância. A idade dos pacientes na administração variou de 0,5 a 5,9 meses. Dos 22 pacientes incluídos, três pacientes descontinuaram o estudo e dois pacientes apresentaram um evento (morte ou ventilação permanente), que levou a 90,9% (IC de 95%: 79,7%, 100,0%) de sobrevida livre de eventos (vivos sem ventilação permanente) em 14 meses de idade (consulte a Figura 1).

Figura 1 - Tempo (meses) até a morte ou ventilação permanente no Estudo 303

PNCR = coorte de história natural da Pediatric Neuromuscular Clinical Research. STR1VE = Estudo 303.

Para os 14 pacientes no Estudo CL-303 que alcançaram o marco de sentar-se de maneira independente por pelo menos 30 segundos, a idade mediana quando esse marco foi demonstrado pela primeira vez foi de 12,5 meses (variação de 9,2 a 18,6 meses). Treze pacientes confirmaram o marco de sentar-se de maneira independente por pelo menos 30 segundos na visita de 18 meses (desfecho coprimário, p < 0,0001). Um paciente alcançou o marco de sentar-se de maneira independente por 30 segundos com 16 meses de idade, mas esse marco não foi confirmado na visita do Mês 18. Os marcos de desenvolvimento confirmados por vídeo para os pacientes no Estudo CL-303 estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Tempo mediano até o alcance documentado por vídeo de marcos motores no Estudo 303

*Foi relatado que 2 pacientes apresentaram Controle da Cabeça pela avaliação clínica na visita basal.

Um paciente (4,5%) também foi capaz de caminhar com assistência com 12,9 meses. Com base na história natural da doença, não seria esperado que os pacientes que atenderam aos critérios para entrada no estudo atingissem a capacidade de sentar-se sem suporte, e seria esperado que apenas 25% aproximadamente desses pacientes sobrevivessem (ou seja, estariam vivos sem ventilação permanente) além dos 14 meses de idade.

Melhoras na função motora também foram observadas, conforme medido pelo Teste Infantil de Distúrbios Neuromusculares do Hospital Infantil da Filadélfia (Chop-Intend); consulte a Figura 2. Vinte e um pacientes (95,5%) alcançaram uma pontuação do Chop-Intend ≥ 40, 14 pacientes (64%) haviam alcançado uma pontuação do Chop-Intend ≥ 50 e 5 pacientes (23%) haviam alcançado uma pontuação do Chop-Intend ≥ 60. Os pacientes com AME Tipo 1 sem tratamento quase nunca alcançam uma pontuação do Chop-Intend ≥ 40.

Figura 2 - Escore de Função Motora do CHOP-INTEND no Estudo 303

Estudo de Fase 1 AVXS-101-CL-101 em Pacientes com AME Tipo 1

Os resultados observados no Estudo 303 são corroborados pelo estudo AVXS-101-CL-101 (estudo de Fase 1 em AME Tipo 1, Estudo 101), no qual Onasemnogeno Abeparvoveque foi administrado na forma de uma infusão intravenosa única em 12 pacientes de 2,6 kg a 8,5 kg (0,9 a 7,9 meses de idade). Com 14 meses de idade, todos os pacientes tratados estavam livres de eventos, ou seja, sobreviveram sem ventilação mecânica, em comparação com 25% na coorte de história natural. Ao final do estudo (24 meses após a dose), todos os pacientes tratados estavam livres de eventos, em comparação com menos de 8% na coorte de história natural; consulte a Figura 3.

Figura 3 - Tempo (dias) até a morte ou ventilação mecânica no Estudo 101

PNCR = coorte de história natural da Pediatric Neuromuscular Clinical Research.

Em 24 meses de acompanhamento pós-dose, 10 de 12 pacientes eram capazes de se sentar sem suporte por ≥ 10 segundos, 9 pacientes eram capazes de se sentar sem suporte por ≥ 30 segundos e 2 pacientes eram capazes de ficar de pé e caminhar sem auxílio. Dez de 12 pacientes do Estudo CL-101 que receberam a dose terapêutica proposta de Onasemnogeno Abeparvoveque continuam a ser acompanhados em um estudo a longo prazo (até o momento 5,7 anos após a administração) e todos mantiveram todos os marcos alcançados anteriormente ou até mesmo alcançaram novos marcos, incluindo sentar-se sem suporte, ficar de pé com auxílio e caminhar sozinho.

Estudo de Fase 3 AVXS-101-CL-304 em Pacientes com AME pré-sintomática

O Estudo CL-304 é um estudo de Fase 3 em andamento, global, aberto, de braço único, de dose única, multicêntrico, de Onasemnogeno Abeparvoveque intravenoso em pacientes recém-nascidos pré-sintomáticos de até 6 semanas de idade com previsão de desenvolvimento de AME Tipo 1 ou 2 com 2 ou 3 cópias do gene de sobrevivência do neurônio motor 2 (SMN2). O Estudo CL-304 tratou 14 pacientes com 2 cópias do SMN2 e 15 pacientes com 3 cópias do SMN2. No momento da última visita do estudo antes de 31 de dezembro de 2019, os pacientes tratados com 2 cópias do SMN2 tinham entre 6 meses e 18,6 meses de idade, e estavam no estudo por uma média de 10,5 meses (variação: 5,1 a 18,0 meses), e os 15 pacientes com 3 cópias do SMN2 tinham entre 3,3 e 15,1 meses de idade e estavam no estudo por uma média de 8,74 meses (variação: 2 a 13,9 meses). Todos os pacientes no Estudo CL-304 estavam vivos e livres de ventilação permanente até sua última visita do estudo antes de 31 de dezembro de 2019. No momento de sua última visita antes do corte de dados, 6 dos 14 pacientes (42,9%) com 2 cópias do SMN2 tinham menos de 9,2 meses de idade. Os 8 indivíduos mais velhos conseguiram se sentar antes de sua última visita antes de 31 de dezembro de 2019, em idades que variaram de 6,4 a 11,8 meses, sendo que 7 desses 8 (87,5%) conseguiram se sentar de maneira independente antes dos 9,2 meses de idade, o percentil 99 para o desenvolvimento desse marco. Doze pacientes (85,7%) haviam alcançado pontuações do Chop-Intend ≥ 60 até o corte de dados de 31 de dezembro de 2019. Dos pacientes com 3 cópias do SMN2, 10 de 15 pacientes foram capazes de se sentar sem suporte por no mínimo 30 segundos, 4 pacientes foram capazes de ficar de pé sozinhos sem suporte por pelo menos 3 segundos e 2 pacientes foram capazes de caminhar pelo menos 5 passos de forma independente. Os pacientes com 3 cópias do SMN2 que ainda não tinham alcançado o marco de desenvolvimento do desfecho primário da Coorte 2 de ficar de pé sozinho sem suporte por no mínimo 3 segundos têm 6,4 a 13,6 meses de idade. Esses pacientes permanecem dentro da janela normal de desenvolvimento da idade para esses marcos e, portanto, espera-se que eles possam desenvolver essas habilidades no futuro, conforme o estudo avança.

Referências Bibliográficas

1. AVXS-101-CL-303 Phase 3 Study in Patients with Type 1 SMA.
2. AVXS-101-CL-101 Phase 1 Study in Patients with Type 1 SMA.
3. AVXS-101-CL-304 Phase 3 Study in Patients with pre-symptomatic SMA.
4. RPT-952: A Human Case Study: Biodistribution of AVXS-101 cDNA, mRNA and SMN protein in Patient 303-001-001 (also known as A18-36). AveXis. 12-Oct-2020.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras drogas para distúrbio do sistema músculo esquelético.
ATC: M09AX09.

Mecanismo de ação

Onasemnogeno Abeparvoveque é uma terapia gênica recombinante baseada em AAV9, desenvolvida para fornecer uma cópia do gene que codifica a proteína SMN humana. A AME é causada por uma mutação bialélica no gene SMN1, que resulta em expressão insuficiente da proteína SMN. Observou-se que a administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque resultou em transdução e expressão de proteína SMN em dois estudos de casos humanos.

Efeitos farmacodinâmicos

Não há dados farmacodinâmicos clinicamente relevantes para Onasemnogeno Abeparvoveque.

Propriedades farmacocinéticas

A excreção do vetor após a infusão com Onasemnogeno Abeparvoveque foi investigada em diversos intervalos de tempo durante o estudo clínico concluído. Amostras de saliva, urina e fezes foram coletadas no dia após a infusão, semanalmente até o 30º dia, mensalmente até o 12º mês e, posteriormente, a cada 3 meses. Amostras de 5 pacientes foram usadas para análise da eliminação do DNA do vetor de Onasemnogeno Abeparvoveque até a visita do 18º mês.

O DNA do vetor foi detectado na saliva, na urina e nas fezes após a infusão de Onasemnogeno Abeparvoveque, com concentrações muito mais elevadas do DNA vetorial encontrado nas fezes do que na saliva ou na urina. A concentração do DNA do vetor na saliva foi baixa no 1º dia após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 3 semanas. Na urina, a concentração do DNA do vetor foi muito baixa no 1º dia após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 1 a 2 semanas. Nas fezes, a concentração do DNA do vetor foi muito maior do que na saliva ou na urina durante 1 a 2 semanas após a infusão e diminuiu até níveis indetectáveis em 1 a 2 meses após a infusão.

A biodistribuição foi avaliada em dois pacientes que receberam a infusão de Onasemnogeno Abeparvoveque na dose de 1,1 x 10¹⁴ e que faleceram, respectivamente, após 5,7 e 1,7 meses da infusão. Ambos os casos demonstraram que os níveis mais elevados de DNA do vetor foram encontrados no fígado. O DNA do vetor também foi detectado no baço, coração, pâncreas, linfonodos inguinais, músculos esqueléticos, nervos periféricos, rins, pulmões, intestinos, gônadas, medula espinhal, cérebro e timo. A imunocoloração para proteína SMN revelou expressão generalizada de SMN nos neurônios motores espinhais, células neuronais e gliais do cérebro e no coração, no fígado, nos músculos esqueléticos e em outros tecidos avaliados^[4-5].

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Nenhum estudo animal foi realizado para avaliar os efeitos de Onasemnogeno Abeparvoveque na carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em estudos de toxicologia conduzidos em camundongos recém-nascidos, foram observadas toxicidades cardíacas e hepáticas dependentes da dose após a administração intravenosa de Onasemnogeno Abeparvoveque. Achados no miocárdio relacionados ao Onasemnogeno Abeparvoveque, em doses de 7,9 × 10¹³ gv/kg e superiores, incluíram inflamação celular mononuclear de leve a moderada acompanhada por edema, fibrose leve a moderada e degeneração/regeneração difusa de células miocárdicas. Outros achados cardíacos em níveis de dose de 1,5 × 10¹⁴ gv/kg e superiores incluíram trombose atrial mínima a moderada e dilatação atrial leve a acentuada.

Os achados hepáticos incluíram hipertrofia hepatocelular, ativação de célula de Kupffer, vacuolação perinuclear e necrose hepatocelular difusa. A toxicidade de órgãos-alvo no coração e no fígado foi associada com mortalidade em níveis de dose de 2,4 × 10¹⁴ gv/kg e superiores, aproximadamente 2,2 vezes mais elevada do que o nível de dose clínica recomendado.

Em um estudo de toxicologia realizado em primatas não humanos, a administração de uma dose única de Onasemnogeno Abeparvoveque por via intratecal, sem tratamento com corticosteroide, resultou em inflamação celular mononuclear mínima a acentuada nos gânglios da raiz dorsal, com satelitose neuronal, necrose neuronal ou perda neuronal completa com mineralização rara. A relevância clínica desse achado é desconhecida.