Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Xeljanz XR?
Artrite reumatoide
Os dados a seguir incluem 6 estudos duplo-cegos, controlados e multicêntricos de durações variáveis de 6-24 meses (Estudos I-VI, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas). Nesses estudos, 3.200 pacientes foram randomizados e tratados para doses de 5 mg duas vezes ao dia (616 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (642 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe em monoterapia e 5 mg duas vezes ao dia (973 pacientes) ou 10 mg duas vezes ao dia (969 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe em combinação com DMARDs (incluindo metotrexato).
Todos os pacientes nesses estudos tinham artrite reumatoide moderada a grave. A população do estudo do Citrato de Tofacitinibe tinha uma idade média de 52,1 anos e 83,2% eram do sexo feminino.
A população de segurança de longo prazo inclui todos os pacientes que participaram de um estudo duplo-cego e controlado (incluindo estudos de fase de desenvolvimento anteriores) e então participaram de um dos dois estudos de segurança de longo prazo.
Um total de 6.194 pacientes (Fases 1, 2 e 3, e estudos de longo prazo) recebeu tratamento com qualquer dose de Citrato de Tofacitinibe por uma duração média de 3,13 anos, com 19.405,8 pacientes-ano de exposição acumulada total ao fármaco baseado em mais de 8 anos de exposição contínua ao Citrato de Tofacitinibe.
Artrite psoriásica
Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia foram estudados em 2 ensaios clínicos Fase 3 duplocegos em pacientes com artrite psoriásica ativa (PsA).
O estudo PsA-I teve uma duração de 12 meses e incluiu 422 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a um csDMARD e que não tinham se submetido a tratamento com um DMARD biológico inibidor de TNF. O estudo PSA-I incluiu um período de 3 meses controlado por placebo e também incluiu adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas por 12 meses. O estudo PsA II teve uma duração de 6 meses e incluiu 394 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF aprovado. O estudo PsAII incluiu um período de 3 meses controlado por placebo. Todos os pacientes nos ensaios clínicos foram obrigados a receber tratamento com uma dose estável de csDMARD [a maioria recebeu metotrexato (78,2%)]. Nos ensaios clínicos Fase 3, os pacientes foram randomizados e tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes) ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes). A população de estudo randomizada e tratada com Citrato de Tofacitinibe (474 pacientes) incluiu 45 (9,5%) pacientes com 65 anos ou mais e 66 (13,9%) pacientes com diabetes no início do estudo.
Foi realizado um ensaio clínico adicional de longo prazo e aberto que incluiu 680 pacientes com artrite psoriásica que originalmente participaram de um dos dois ensaios clínicos controlados duplo-cegos. Os pacientes que participaram deste ensaio clínico aberto foram inicialmente tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. Começando no Mês 1, o aumento para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia foi permitida a critério do investigador. A redução subsequente da dose para 5 mg duas vezes por dia também foi permitida. Isso limita a interpretação dos dados de segurança a longo prazo em relação à dose.
Dos 783 pacientes (a partir de 10 de maio de 2016) que receberam doses de Citrato de Tofacitinibe de 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia em ensaios clínicos de artrite psoriásica, 665 receberam tratamento por 6 meses ou mais, dos quais 437 receberam tratamento por um ano ou mais, dos quais 44 receberam tratamento por um período superior ou igual a 24 meses.
Colite ulcerativa
Os seguintes dados de segurança foram baseados em 4 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo: 2 estudos Fase 3de indução de desenho idêntico (UC-I e UC-II), um estudo Fase 3de manutenção (UC-III) e 1 estudo de indução Fase 2 (UC-V). Os pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa foram incluídos nos estudos Fase 2 e Fase 3 de indução. Nos estudos de indução, pacientes randomizados receberam tratamento com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (938 pacientes combinados) ou placebo (282 pacientes combinados) por até 8 semanas. Os pacientes que completaram tanto o estudo UC-I quanto o estudo UC-II e obtiveram a resposta clínica entraram no estudo UC-III. No estudo UC-III, os pacientes foram re-randomizados, de modo que 198 pacientes receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 196 pacientes receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 198 pacientes receberam placebo por até 52 semanas. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de corticosteroides orais nos estudos de indução, com redução de corticosteroides até a descontinuação obrigatória dentro de 15 semanas após a entrada no estudo de manutenção. Além dos estudos de indução e manutenção, a segurança a longo prazo foi avaliada em um estudo de extensão de longo prazo aberto (estudo UC-IV).
Experiência em Estudos Clínicos
As reações adversas graves mais comuns na artrite reumatoide e na artrite psoriásica foram infecções graves.
Em estudos de indução e manutenção, em todos os grupos de tratamento, as categorias mais comuns de reações adversas graves na colite ulcerativa foram transtornos gastrointestinais e infecções.
Artrite reumatoide
Em artrite reumatoide, as reações adversas mais comumente relatadas durante os três primeiros meses em estudos clínicos controlados (que ocorreram em ≥2% dos pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em monoterapia ou em combinação com DMARDs) foram cefaleia, infecções do trato respiratório superior, nasofaringite, hipertensão, náusea e diarreia.
A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento devido a qualquer reação adversa durante os três primeiros meses de estudos duplo-cegos, controlados por placebo ou por metotrexato foi de 3,8% para pacientes que tomaram Citrato de Tofacitinibe e de 3,2% para pacientes tratados com placebo. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação de Citrato de Tofacitinibe foram infecções. As infecções mais comuns que resultaram na descontinuação da terapia foram herpes zoster e pneumonia.
Artrite psoriásica
Na artrite psoriásica ativa, as reações adversas mais frequentemente reportadas durante as primeiras 12 semanas em ensaios clínicos controlados com placebo (ocorrendo em ≥ 2% dos doentes tratados com Citrato de Tofacitinibe e pelo menos 1% superiores à taxa observada em pacientes utilizando placebo) foram bronquite, diarreia, dispepsia, fadiga, dor de cabeça, nasofaringite, faringite.
A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a qualquer reação adversa durante as primeiras 12 semanas dos estudos duplo-cegos controlados com placebo foi de 3,2% para pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe e 2,5% para pacientes tratados com placebo. A infecção mais comum resultante da descontinuação da terapia foi a sinusite.
Em geral, o perfil de segurança observado em pacientes com artrite psoriásica ativa tratada com Citrato de Tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança em pacientes com artrite reumatoide.
Colite ulcerativa
As reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e pelo menos 1% maiores que as observadas em pacientes que receberam placebo nos estudos de indução (estudo UC-I, estudo UC-II e estudo UC-V) foram aumento da creatina fosfoquinase no sangue, nasofaringite, pirexia e dor de cabeça.
Em estudos de indução e manutenção, em todos os grupos de tratamento, as categorias mais comuns de reações adversas graves foram transtornos gastrointestinais e infecções, e a reação adversa grave mais comum foi a piora da colite ulcerativa.
Nos estudos clínicos controlados para colite ulcerativa, um caso de câncer de mama foi relatado em um paciente tratado com placebo e nenhum caso de câncer sólido ou linfoma foi observado em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. Também foram observadas malignidades no estudo de extensão de longo prazo em pacientes com colite ulcerativa tratados com Citrato de Tofacitinibe, incluindo cânceres sólidos e linfoma.
Nos estudos de indução e manutenção, o motivo mais frequente para a descontinuação do estudo foi a piora da colite ulcerativa. Excluindo descontinuações devido à piora da colite ulcerativa, a proporção de pacientes que descontinuaram devido a reações adversas foi inferior a 5% em qualquer dos grupos de tratamento com Citrato de Tofacitinibe ou placebo nesses estudos.
Em geral, o perfil de segurança observado em pacientes com colite ulcerativa tratados com Citrato de Tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança de Citrato de Tofacitinibe em todas as indicações.
As reações adversas ao medicamento listadas na Tabela 17 são apresentadas por classe de órgão de sistema (SOC) e categorias de frequência, definida usando a convenção a seguir:
- Muito comum (≥1/10);
- Comum (≥1/100 a <1/10),
- Incomum (≥1/1.000 a <1/100);
- Raro (≥1/10.000 a <1/1.000).
Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem de seriedade decrescente.
Tabela 17: Reações Adversas por categorias de frequência de Sistema de Classe de Órgãos e CIOMS
Sistema de Classe de Órgãos | Muito Comum ≥ 1/10 | Comum ≥ 1/100 a < 1/10 | Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 | Rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 |
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo | - | Anemia | Leucopenia; Linfopenia; Neutropenia | - |
Distúrbios Gastrintestinais | - | Dor abdominal; Diarreia; Dispepsia; Gastrite; Náusea; Vômitos | - | - |
Distúrbios gerais e condições no local de administração | - | Fadiga; Edema periférico; Pirexia | - | - |
Distúrbios Hepatobiliares | - | - | Esteatose hepática | - |
Distúrbios do sistema imunológico | - | - | Hipersensibilidade ao medicamentoc | - |
Infecções e infestações | - | Bronquite; Herpes zoster; Influenza; Nasofaringite; Faringite; Pneumonia; Sinusite; Infecção do trato urinário | Celulite; Diverticulite; Gastroenterite viral; Herpes simples; Pielonefrite; Tuberculose; Infecção viral | Artrite bacteriana; Tuberculose disseminada; Pneumonia por Pneumocystis jirovecii; Pneumonia bacteriana Sepse |
Lesão, Intoxicação e Complicações do Procedimento | - | - | Distensão do ligamentob; Distensão muscular | - |
Investigações | - | Aumento de creatina fosfoquinase sanguínea; Aumento de gama glutamiltransferase; Aumento de peso | Aumento de colesterol sanguíneo; Aumento de creatinina sanguínea; Aumento de enzimas hepáticas; Teste de função hepática anormal; Aumento de lipoproteína de baixa densidade; Aumento de transaminases | - |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | - | Dislipidemia | Desidratação; Hiperlipidemia | - |
Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo Neoplasias Benignas, Malignas e Não Especificadas (Incluindo Cistos e Pólipos) | - | Artralgia | Inchaço articular; Dor musculoesquelética; Tendinite; Cânceres de pele não melanomaa | - |
Distúrbios do sistema nervoso | - | Cefaleia | Parestesia | - |
Distúrbios psiquiátricos | - | Insônia | - | - |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | - | Tosse | Dispneia; Congestão sinusal | - |
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo | - | Rash | Eritema; Prurido | - |
Distúrbio vascular | - | Hipertensão | - | - |
a Câncer de pele não melanoma identificado como reação adversa ao medicamento em 2013; câncer de pele não melanoma não é um termo preferido: a frequência é determinada pela combinação de frequências para os termos preferidos de câncer de célula basal e câncer de célula escamosa da pele.
b O termo preferido anterior “distensão articular” foi substituído por “distensão do ligamento” no MedDRA 17.0.
c Dados de relatórios espontâneos (eventos como angioedema e urticária foram observados). Alguns eventos também foram observados em ensaios clínicos.
Infecções Gerais
Artrite reumatoide
Nos estudos clínicos controlados Fase 3 de 6 e 24 meses, as taxas de infecções no grupo de monoterapia com 5 mg duas vezes ao dia (total de 616 pacientes)e 10 mg duas vezes ao dia (total de 642 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe foi de 16,2%, (100 pacientes), e de 17,9% (115 pacientes), respectivamente, em comparação com 18,9% (23 pacientes) no grupo de placebo (total de 122 pacientes). Nos estudos de 6 meses, 12 meses, ou 24 meses de duração com DMARDs de base, as taxas de infecções no grupo de 5 mg duas vezes ao dia (total 973 pacientes) e 10 mg duas vezes ao dia (total de 969 pacientes) de Citrato de Tofacitinibe mais DMARD foram de 21,3% (total 207 pacientes) e 21,8% (211 pacientes), respectivamente, em comparação com 18,4% (103 pacientes) no grupo de placebo mais DMARD (559 pacientes).
As infecções mais comumente relatadas foram infecções do trato respiratório superior e nasofaringite (3,7% e 3,2%, respectivamente).
A taxa geral de infecções com Citrato de Tofacitinibe na população de segurança em longo prazo em todas as exposições (total de 4.867 pacientes) foi de 46,1 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano (43,8 e 47,2 pacientes com eventos para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente). Para pacientes (total 1.750) em monoterapia, as taxas foram de 48,9 e 41,9 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Para pacientes (total 3.117) com DMARDs de base, as taxas foram de 41,0 e 50,3 eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente.
Artrite psoriásica
Nos estudos controlados Fase 3 de até 6 meses e até 12 meses, a frequência de infecções nos grupos Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes) e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes) foi de 37,8% e 44,5% respectivamente. A frequência de infecções no período de 3 meses controlado com placebo foi de 23,5% para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (238 pacientes), 28,8% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (236 pacientes) e 15,7% no grupo do placebo (236 pacientes).
As infecções mais comumente relatadas no período de 3 meses controlado com placebo foram nasofaringite (5,9% e 5,5% nos grupos de dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente) e infecções do trato respiratório superior (5,0% e 4,7% nos grupos de dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente).
A partir de maio de 2016, a taxa global de infecções com Citrato de Tofacitinibe na população de segurança a longo prazo para doses combinadas foi de 63,5 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano.
Colite ulcerativa
Nos estudos randomizados de indução Fase 2/3 de 8 semanas, as proporções de pacientes com infecções foram de 21,1% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, em comparação com 15,2% para placebo. No estudo Fase 3 randomizado de manutenção de 52 semanas, a proporção de pacientes com infecções foi de 35,9% para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 39,8% para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 24,2% para placebo. Em toda a experiência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe no programa de colite ulcerativa, a taxa de incidência global de infecção foi de 65,7 eventos por 100 pacientes-ano (envolvendo 47,9% dos pacientes). A infecção mais comum foi a nasofaringite, ocorrendo em 16,8% dos pacientes.
Infecções Graves
Artrite reumatoide
Nos estudos clínicos controlados de 6 meses e 24 meses, a taxa de infecções graves no grupo de monoterapia com 5 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe foi de 1,7 paciente com eventos por 100 pacientes-ano. No grupo de monoterapia com 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, a taxa foi de 1,6 paciente com eventos por 100 pacientes-ano, a taxa foi de 0 evento por 100 pacientes-ano para o grupo de placebo e a taxa de 1,9 paciente com eventos por 100 pacientes-ano para o grupo de metotrexato.
Nos estudos de 6, 12 ou 24 meses de duração, as taxas de infecções graves nos grupos de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe mais DMARD foram de 3,6 e 3,4 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente, em comparação com 1,7 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano no grupo placebo mais DMARD.
Na população de segurança em longo prazo de todas as exposições, as taxas gerais de infecções graves foram de 2,4 e 3,0 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia dos grupos de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. As infecções graves mais comuns relatadas com Citrato de Tofacitinibe incluíram pneumonia, herpes zoster, infecção do trato urinário, celulite, gastroenterite e diverticulite. Casos de infecções oportunistas foram relatados.
Dos 4.271 pacientes que foram incluídos nos Estudos I a VI, um total de 608 pacientes com artrite reumatoide tinham 65 anos de idade e acima, incluindo 85 pacientes com 75 anos e acima. A frequência de infecção grave entre pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe com 65 anos de idade e acima foi mais alta do que aqueles com menos de 65 anos de idade. Como há uma incidência maior de infecções na população idosa em geral, deve-se usar de cautela ao tratar idosos.
Artrite psoriásica
Nos estudos Fase 3 de 6 meses e 12 meses, a taxa de infecções graves no grupo Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia foi de 1,30 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano. No grupo 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, a taxa foi de 2,0 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano.
Na população de segurança a longo prazo, a taxa global de infecções graves foi de 1,4 pacientes com eventos por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe. A infecção grave mais comum relatada com Citrato de Tofacitinibe foi a pneumonia.
Colite ulcerativa
Nos estudos randomizados de 8 semanas Fase 2/3 de indução, a proporção de pacientes com infecções graves em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia foi de 0,9% (8 pacientes) em comparação com 0,0% em pacientes tratados com placebo. No estudo randomizado de 52 semanas Fase 3 de manutenção, as taxas de incidência de infecções graves em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (1,35 eventos por 100 pacientes-ano) e em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (0,64 eventos por 100 pacientes-ano) não foram maiores do que as do placebo (1,94 eventos por 100 pacientes-ano). A taxa de incidência de infecções graves em toda a experiência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com colite ulcerativa foi de 2,05 eventos por 100 pacientes-ano. Não houve agrupamento aparente em tipos específicos de infecções graves.
Reativação viral
Em estudos clínicos com Citrato de Tofacitinibe, pacientes japoneses e coreanos parecem ter uma maior taxa de herpes zoster do que a observada em outras populações.
Estudo Clínico em Pacientes com Artrite Reumatoide não tratados previamente com metotrexato
O estudo VI foi um ensaio clínico ativo-controlado em pacientes com artrite reumatoide (AR) não tratados previamente com metotrexato. A experiência de segurança nestes pacientes foi consistente com os estudos I-V.
Exames Laboratoriais
Nos ensaios clínicos em artrite psoriásica, alterações em linfócitos, neutrófilos e lipídios observados com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe foram semelhantes às alterações observadas em ensaios clínicos em artrite reumatoide.
Nos ensaios clínicos em artrite psoriásica, as alterações nos testes de enzimas hepáticas observadas com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe foram semelhantes às alterações observadas em ensaios clínicos em artrite reumatoide onde os pacientes receberam DMARDs de base.
Artrite reumatoide
Linfócitos
Nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide, reduções confirmadas em contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 ocorreram em 0,23% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia.
Na população de segurança em longo prazo com artrite reumatoide, reduções confirmadas em contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 ocorreram em 1,3% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia.
Contagens de linfócitos confirmadas <500 células/mm3 foram associadas a uma maior incidência de infecções tratadas e graves.
Neutrófilos
Nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide, reduções confirmadas na CAN abaixo de 1.000 células/mm3 ocorreram em 0,08% dos pacientes para as doses combinadas de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia. Não houve reduções confirmadas na CAN abaixo de 500 células/mm3 observadas em qualquer grupo de tratamento. Não houve relação clara entre neutropenia e a ocorrência de infecções graves.
Na população de segurança em longo prazo, o padrão e incidência de reduções confirmadas na CAN permaneceram consistentes com o que foi observado nos estudos clínicos controlados.
Testes de Enzimas Hepáticas
Artrite reumatoide
Aumentos confirmados em enzimas hepáticas >3 vezes o limite superior do normal (3x LSN) não foram comumente observados. Em pacientes que apresentaram elevação de enzimas hepáticas, a modificação do regime de tratamento, tal como a redução na dose da DMARD concomitante, interrupção de Citrato de Tofacitinibe ou redução na dose de Citrato de Tofacitinibe, resultaram na diminuição ou normalização das enzimas hepáticas.
Na proporção controlada do estudo de monoterapia Fase 3 (0-3 meses), (Estudo I, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas) elevações da alanina aminotransferase >3x LSN foram observadas em 1,65%, 0,41% e 0% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. Neste estudo, elevações da aspartato aminotransferase >3x LSN foram observadas em 1,65%, 0,41% e 0% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg, e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente.
Na Fase 3 do estudo de monoterapia (0-24 meses) (Estudo VI, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas), elevações da alanina aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 7,1%, 3,0% e 3,0% dos pacientes que receberam metotrexato, 5 mg e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente. Neste estudo, elevações da aspartato aminotransferase >3x LSN foram observadas em 3,3%, 1,6% e 1,5% dos pacientes que receberam metotrexato, 5 mg, e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente.
Na proporção controlada dos estudos Fase 3 com DMARDs de base (0-3 meses) (Estudos II-V, vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas), elevações da alanina aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 0,9%, 1,24% e 1,14% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente. Nesses estudos, elevações da aspartato aminotransferase > 3x LSN foram observadas em 0,72%, 0,5% e 0,31% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia de Citrato de Tofacitinibe, respectivamente.
Lipídios
Elevações nos parâmetros lipídicos (colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicérides) foram avaliadas pela primeira vez em um mês após o início de Citrato de Tofacitinibe nos estudos clínicos duplo-cegos controlados na artrite reumatoide. Foram observados aumentos neste intervalo de tempo e permaneceram estáveis deste ponto em diante.
Artrite reumatoide
Alterações nos parâmetros lipídicos desde a visita basal até o final do estudo (6-24 meses) nos estudos clínicos controlados com artrite reumatoide estão resumidas a seguir:
- Média de LDL-colesterol aumentada em 15% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 20% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 12, e aumentada em 16% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 19% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 24;
- Média de HDL-colesterol aumentada em 17% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 18% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 12, e aumentada em 19% no braço de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e 20% no braço de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no Mês 24.
Na retirada do tratamento com tofacitinibe, os níveis de lipídios retornam ao basal.
Em artrite reumatoide a média das razões entre LDL-colesterol e HDL-colesterol assim como apolipoproteína B (ApoB) e ApoA1 permaneceram essencialmente inalteradas em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe.
Em um estudo clínico controlado, as elevações no colesterol LDL e ApoB diminuíram para os níveis prétratamento em resposta à terapia com estatinas.
Na população de segurança em longo prazo, a elevação nos parâmetros lipídicos permaneceu consistente com o que foi observado nos estudos clínicos controlados.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.