Interação Medicamentosa - Xeljanz XR

Interações que afetam o uso de Citrato de Tofacitinibe

Uma vez que o tofacitinibe é metabolizado pela CYP3A4, a interação com fármacos que inibem ou induzem a CYP3A4 é provável. A exposição ao tofacitinibe é aumentada quando coadministrado com inibidores potentes de citocromo P450 (CYP) 3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou quando a administração de uma ou mais medicações concomitantes resulta tanto na inibição moderada da CYP3A4 quanto na inibição potente da CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). A exposição ao tofacitinibe é diminuída quando coadministrado com potentes indutores da CYP (por exemplo, rifampicina). É improvável que inibidores da CYP2C19 isoladamente ou glicoproteína P alterem a farmacocinética de tofacitinibe de forma significativa.

A administração concomitante com metotrexato (15-25 mg de MTX uma vez por semana) não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética de tofacitinibe. A coadministração de cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4, com uma dose única de tofacitinibe aumentou a AUC e a C_máx em 103% e 16%, respectivamente. A coadministração de fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4 e um forte inibidor da CYP2C19, aumentou a AUC e a C_máx de tofacitinibe em 79% e 27%, respectivamente. A coadministração de tacrolimo, um inibidor leve da CYP3A4, aumentou a AUC de tofacitinibe em 21% e diminuiu a C_máx de tofacitinibe em 9%. A coadministração de ciclosporina A, um inibidor moderado da CYP3A4, aumentou a AUC de tofacitinibe em 73% e diminuiu a C_máx de tofacitinibe em 17%. O uso combinado de tofacitinibe em múltiplas doses com esses potentes imunossupressores não foi estudado em pacientes com artrite reumatoide. A coadministração de rifampicina, uma forte indutora da CYP3A4, diminuiu a AUC e a C_máx de tofacitinibe em 84% e 74%, respectivamente.

Potencial de Citrato de Tofacitinibe para influenciar a farmacocinética de outros fármacos

Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe ou induz significativamente a atividade das principais CYPs humanas que metabolizam fármacos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4) em concentrações que excedem 160 e 268 vezes a C_máx em seus respectivos estados de equilíbrio total e livre em doses de 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com artrite reumatoide. Esses resultados in vitro foram confirmados por um estudo de interação medicamentosa em humanos que não mostrou quaisquer alterações na farmacocinética de midazolam, um substrato altamente sensível da CYP3A4, quando coadministrado com o tofacitinibe.

Estudos in vitro indicam que o tofacitinibe não inibe significativamente a atividade das principais uridina 5’- difosfo-glucoronosiltransferase (UGTs) humanas que metabolizam fármacos, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, e UGT2B7] em concentrações que excedem 535 e 893 vezes a C_máx em seu estado de equilíbrio total e livre em doses de 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com artrite reumatoide.

Dados in vitro indicam que o potencial de tofacitinibe em inibir transportadores como a glicoproteína P, polipeptídeo transportador de ânion orgânico, transportadores de ânions ou cátions orgânicos em concentrações terapêuticas também é baixo.

A coadministração de tofacitinibe não teve um efeito sobre a farmacocinética de contraceptivos orais, levonorgestrel e etinilestradiol, em voluntárias saudáveis do sexo feminino.

A coadministração de tofacitinibe com 15-25 mg de metotrexato uma vez por semana diminuiu a AUC e a C_máx do metotrexato em 10% e 13%, respectivamente. A extensão da redução na exposição ao metotrexato não justifica modificações na dosagem individualizada de metotrexato.

A coadministração de Citrato de Tofacitinibe não teve um efeito sobre a farmacocinética de metformina, indicando que o tofacitinibe não interfere no transportador catiônico orgânico (OCT2) em voluntários saudáveis.

Nos pacientes com artrite reumatoide e nos pacientes colite ulcerativa, o clearance oral de tofacitinibe não varia com o tempo, indicando que tofacitinibe não normaliza a atividade da enzima CYP nesses pacientes. Portanto, não se espera que a administração concomitante com tofacitinibe resulte em aumentos clinicamente relevantes no metabolismo de substratos da CYP em pacientes com artrite reumatoide e em pacientes com colite ulcerativa.