Reações Adversas - Venclexta

Experiência durante os estudos clínicos em LLC

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe

Estudo BO25323 (CLL14)

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com obinutuzumabe versus obinutuzumabe e clorambucil foi avaliada em um estudo aberto, randomizado (1:1) de fase 3 em pacientes com LLC não tratados previamente e com condições médicas coexistentes.

No momento da análise dos dados, a duração mediana da exposição ao venetoclax foi de 10,5 meses (intervalo: 1 a 13,5 meses) e ao obinutuzumabe e clorambucil por 6 e 12 ciclos, respectivamente.

No braço venetoclax + obinutuzumabe, eventos adversos levaram a descontinuação em 16% dos pacientes, reduções de dose em 21% dos pacientes e interrupções de dose em 74% dos pacientes. A reação adversa mais comum que levou à interrupção de dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 08 apresenta as reações adversas reportadas no estudo BO25323 (CLL14). As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente.

Tabela 08: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe comparado com clorambucil + obinutuzumabe:

^a Inclui neutropenia e diminuição na contagem de neutrófilos.

Outras reações adversas relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe são apresentadas abaixo:

• Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%);
• Alterações gastrointestinais: náuseas (19%), constipação (13%), vômitos (10%);
• Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (15%);
• Infecções e infestações: pneumonia (8%), infecções do trato respiratório superior (8%), infecções do trato urinário (5%), sepse^a (4%);
• Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%);
• Alterações no metabolismo e nutrição: hiperuricemia (4%), hipercalemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%) Síndrome da Lise Tumoral (1%).

^a Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, urosepse.

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com rituximabe

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com rituximabe versus bendamustina em combinação com rituximabe foi avaliada em um estudo aberto randomizado de fase 3 em pacientes com LLC que receberam pelo menos uma terapia anterior. No momento da análise dos dados do estudo, a duração mediana da exposição foi de 22 meses no braço venetoclax + rituximabe em comparação com 6 meses no braço bendamustina + rituximabe.

As descontinuações devido à eventos adversos ocorreram em 16% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As reduções de dose devido a eventos adversos ocorreram em 15% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. As interrupções da dose devido à eventos adversos ocorreram em 71% dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe. A reação adversa mais comum que levou à interrupção da dose de venetoclax foi a neutropenia.

A tabela 09 apresenta as reações adversas reportadas no estudo GO28667 (MURANO) - venetoclax em combinação com rituximabe.

Tabela 09: Resumo das reações adversas reportadas com incidência ≥10% e >5% maior para todos os graus ou > 2% maior para os graus 3 ou 4 em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe comparado com bendamustina+ rituximabe:

Com base no perfil de segurança existente de Venclexta^® (venetoclax), outras reações adversas a medicamentos (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + rituximabe do estudo clínico incluem:

• Alterações no sistema sanguíneo e linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada como reação adversa com base no mecanismo de ação).
• Alterações gastrointestinais: náuseas (21%), constipação (14%), vômitos (8%);
• Alterações gerais e condições do local de aplicação: fadiga (18%).
• Infecções e infestações: pneumonia (9%), infecções do trato urinário (6%), sepse (1%);
• Investigações: aumento da creatinina no sangue (3%).
• Alterações no metabolismo e nutrição: hipercalemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%).

Durante o tratamento com agente único Venclexta^® (venetoclax) após a conclusão do tratamento combinado de venetoclax + rituximabe, as reações adversas mais comuns de todos os graus (≥ 10% dos pacientes) foram diarreia (19%), neutropenia (14%) e infecção do trato respiratório superior (12%). A reação adversa mais comum de grau 3 ou 4 (≥2% de pacientes) foi a neutropenia (11%).

Venclexta^® (venetoclax) em monoterapia

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) baseia-se em dados obtidos de 352 pacientes tratados com Venclexta^® (venetoclax) em 2 estudos clínicos de Fase 2 e 1 de Fase 1.

Os estudos envolviam pacientes com LLC tratados previamente, incluindo 212 pacientes com a deleção 17p e 148 pacientes que apresentaram falha com inibidor da via do receptor de célula B. Os pacientes foram tratados com 400 mg de Venclexta^® (venetoclax) em monoterapia uma vez ao dia após o período de escalonamento de dose.

As reações adversas graves mais frequentemente relatadas (≥ 2%) que não foram relacionadas à progressão da doença foram pneumonia e neutropenia febril. Interrupções do tratamento devido à eventos adversos não relacionadas à progressão da doença ocorreram em 9% dos pacientes.

Reduções de dose devido aos eventos adversos ocorreram em 13% dos pacientes. As interrupções da dose devido a eventos adversos ocorreram em 36% dos pacientes. Dos eventos adversos mais frequentes (≥ 4%), levando a reduções de dose ou interrupções, a neutropenia foi identificada como reação adversa (5% e 4%, respectivamente).

As reações adversas são apresentadas por órgão de sistema e por frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de severidade.

As reações adversas identificadas em 3 ensaios com pacientes com LLC previamente tratados utilizando um agente único, Venclexta^® (venetoclax) em monoterapia são apresentadas abaixo:

Alterações no sistema sanguíneo e linfático

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia^a, anemia^b, linfopenia^c.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril.

Alterações gastrointestinais

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômito, náusea, constipação.

Alterações gerais e condições do local de aplicação

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga.

Infecções e infestações

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório superior, pneumonia.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato urinário, sepse^d.

Investigações

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento da creatinina no sangue.

Alterações no metabolismo e nutrição^e

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipercalemia^f hiperfosfatemia^g, hipocalcemia^h.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome da Lise Tumoralⁱ, hiperuricemia^j.

^a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa do organismo).
^b Inclui anemia e diminuição de hemoglobina.
^c Inclui linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos.
^d Inclui sepse por Escherichia, sepse, choque séptico, urosepse, bacteremia por corynebacterium, sepse por Corynebacterium, bacteremia por Klebsiella, sepse por Klebsiella, sepse pulmonar, bacteremia por Staphylococcus e sepse por Staphylococcus.
^e Reações adversas para este sistema corporal são relatadas para pacientes que seguiram o esquema de escalonamento de dose de 5 semanas,profilaxia de SLT e monitoramento de dose descrito na seção “Como usar o Venclexta?”.
^f Inclui hipercalemia e aumento de potássio no sangue.
^h Inclui hipocalcemia e diminuição do cálcio no sangue.
ⁱ Reportados como evento de Síndrome da Lise Tumoral.
^j Inclui hiperuricemia e aumento de ácido úrico no sangue.

Experiência durante os estudos clínicos em LMA

Estudo VIALE-A

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N = 283) versus placebo com azacitidina (N = 144) foi avaliada em um estudo randomizado, duplocego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses) no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina e de 4,3 meses (intervalo: 0,1 a 24,0 meses) no braço de placebo com azacitidina.

O número mediano de ciclos de azacitidina foi de 7,0 (intervalo: 1,0 a 30,0) no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina e 4,5 (intervalo de 1,0 a 26,0) no braço de placebo com azacitidina.

No braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina, reações adversas graves foram relatadas em 83% dos pacientes, sendo as mais frequentes (≥5%) neutropenia febril (30%), pneumonia (23%) e sepse (16%). No braço de placebo com azacitidina, foram notificadas reações adversas graves em 73% dos pacientes.

No braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina, as reações adversas levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax em 24% dos pacientes, redução da dose de venetoclax em 2% e interrupções da dose de venetoclax em 72%.

No estudo VIALE-A a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina foi de 22,6%. Os eventos adversos mais comuns (> 2%) que levaram à morte foram pneumonia (3,9%) e sepse (2,1%).No braço do placebo + azacitidina, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 20,1%, com sepse (3,5%) e pneumonia (2,1%) como as reações mais comuns que levaram à morte.

No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas levaram a interrupções do tratamento com placebo em 20% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 4% e interrupções da dose de placebo em 57%.

No braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina, nenhum evento levou à descontinuação do venetoclax em ≥5% dos pacientes.

As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram a interrupções da dose de venetoclax no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram neutropenia febril (20%), neutropenia (20%), pneumonia (14%), trombocitopenia (10%) e sepse (8%). No braço de placebo com azacitidina, as reações adversas mais frequentes (>5%) que levaram à interrupção da dose de placebo foram pneumonia (14%), neutropenia (10%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a liberação da medula óssea de células leucêmicas 53% foram submetidos a interrupções de dose para CTN <500 microlitro.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 7% (21/283) e 15% (43/283), respectivamente.

A Tabela 10 fornece as reações adversas relatadas no estudo VIALE-A. As reações adversas são listadas por classe de sistema corporal e taxa e frequência. As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1/100 a <1/10), incomuns (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1 / 10.000 a <1/1.000 ), muito raro (<1/ 10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 10. Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com Venclexta^® (venetoclax) + azacitidina em comparação com placebo + azacitidina:

^a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida.
^b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida.
^c Inclui anemia e hemoglobina reduzida.
^d Inclui sepse, escherichia sepsia, choque séptico, bacteremia, sepse estafilocócica, sepse por klebsiella, sepse pseudomonal, urosepsia, sepse bacteriana, sepse por candida, sepse clostridial, sepse enterocócica, sepse fúngica, sepese neutropênica, sepese streptocócica.
^e Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope.
^f Inclui vários termos; epistaxe, petéquias e hematoma ocorridos em ≥5% dos pacientes.

Outras reações adversas (todos os graus) relatadas no braço venetoclax + azacitidina são apresentadas abaixo:

• Alterações gastrointestinais: dor abdominal (11%).
• Alterações hepatobiliares: colecistite /colelitíase^a (4%).
• Infecções e infestações: pneumonia^b (34%), infecção do trato urinário (9%).
• Investigações: bilirrubina no sangue aumentada (7%), diminuição de peso (13%).
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemina (29%), síndrome da lise tumoral (1%).
• Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (11%).

^a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colelitíase, colecistite, colecistite crônica.
^b Inclui os seguintes termos: pneumonia, infecção pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumonia fúngica, pneumonia por klebsiella, pneumonia atípica, pneumonia viral, derrame pleural infeccioso, pneumonia haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia viral sincicial respiratória, micose pulmonar, nocardiose pulmonar, tuberculose.

Estudo M14-358

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina (N=84) e decitabina (N=31) foi avaliada em um estudo não randomizado, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina

As reações adversas mais frequentes (≥ 30%) de qualquer grau foram náusea (64%), diarreia (61%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (54%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), hipocalemia (35%), neutropenia febril (39%), vômitos (38%), fadiga (36%) e pneumoniaa (38%).

Eventos adversos graves foram relatados em 77% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Descontinuações de venetoclax devido a eventos adversos ocorreram em 25% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento (≥2%) foram neutropenia febril e pneumonia.

Interrupções de dosagem devido a eventos adversos ocorreram em 68% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥5%) foram neutropenia febril, neutropenia/ redução da contagem de netrófilos e pneumonia.

Reduções de dose devido a reações adversas ocorreram em 1% dos pacientes. Redução da dose ocorreu em 1 paciente devido a diminuição da contagem de neutrófilos.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com azacitidina foram de 2,4% (2/84) e 8,3% (7/84), respectivamente.

^a Inclui os seguintes termos: pneumonia, consolidação pulmonar, pneumonia fúngica.

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com decitabina

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram trombocitopenia/ redução da contagem de plaquetas (71%), neutropenia febril (65%), náusea (65%), fadiga (45%), pneumoniaa (45%), diarreia (45%), hipocalemia (35%), hipotensão (35%), diminuição do apetite (32%), tontura (39% para PT único), vômitos (39%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (35%) e dor de cabeça (32%).

Eventos adversos graves foram relatados em 81% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥5%) foram neutropenia febril, pneumonia, bacteremia e sepse.

Descontinuações de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 26% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (≥ 5%) foi pneumonia.

Interrupções de dosagem de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 65% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose (≥ 5%) foram neutropenia/neutropenia febril, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia e redução da contagem de plaquetas.

Reduções de dose de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 6% dos pacientes. Nenhum evento foi relatado para mais de um paciente.

As taxas de mortalidade em 30 e 60 dias observadas com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com decitabina foram de 6% (2/31) e 10% (3/31), respectivamente.

No braço de decitabina do estudo M14-358, a incidência de eventos adversos que levaram à morte foi de 19,4%. As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram bacteremia (3,2%) e pneumonia (3,2%).

a Inclui os seguintes termos: pneumonia, pneumonia fúngica e infeção de pulmão.

Estudo VIALE-C

A segurança de Venclexta^® (venetoclax) (dose diária de 600 mg) em combinação com citarabina em baixa dose (N=142) versus placebo com citarabina em baixa dose (N=68) foi avaliada em um estudo randomizado (baseado em um acompanhamento de 6 meses com data de corte em 15 de agosto de 2019), duplo-cego, em pacientes com LMA recentemente diagnosticada.

A duração mediana do tratamento foi de 4,1 meses (intervalo: <0,1 a 23,5 meses) no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose e 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 20,2 meses) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.

O número mediano de ciclos de citarabina em dose baixa foi de 4 (intervalo: 1,0 a 22,0) no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa e 2 (intervalo de 1,0 a 22,0) (28 dias por ciclo) no braço de placebo com citarabina em baixa dose.

Foram notificadas reações adversas graves em 67% dos pacientes no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, sendo os mais frequentes (≥10%) pneumonia (20%), neutropenia febril (17%) e sepse (13%). No braço de placebo com citarabina em dose baixa, reações adversas graves foram relatadas em 62% dos pacientes. Os mais frequentes foram neutropenia febril (18%), sepse (18%) e pneumonia (16%).

No braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento em 26% dos pacientes, reduções da dose de venetoclax em 10% e interrupções da dose de venetoclax em 63%.

No estudo VIALE-C, a incidência de eventos adversos que levaram à morte no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi de 23,2%.

As reações adversas mais comuns que levaram à morte foram pneumonia (4,9%), choque séptico (3,5%) e sepse (2,8%). No braço do placebo + citarabina em dose baixa, a incidência de reações adversas que levaram à morte foi de 20,6%, com choque séptico (4,4%) sendo a reação mais comum que levou à morte.

No braço de placebo com citarabina em baixas doses, as reações adversas levaram a descontinuações do tratamento com placebo em 24% dos pacientes, reduções da dose de placebo em 7% e interrupções da dose de placebo em 51%.

A reação adversa mais frequente que levou à descontinuação do venetoclax no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em dose baixa foi pneumonia (7%); sepse (4%) foi a reação adversa mais frequente, levando à descontinuação no braço de placebo com citarabina em dose baixa.

As reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram a reduções de dose no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose foram trombocitopenia (2%). As reações adversas mais frequentes (≥5%) que levaram à interrupção da dose no braço de Venclexta^® (venetoclax) em combinação com o citarabina em baixa dose foram neutropenia (23%), trombocitopenia (15%), pneumonia (8%), neutropenia febril (8 %) e anemia (6%), e no braço de placebo com citarabina em baixa dose foram pneumonia (12%), trombocitopenia (9%), neutropenia febril (7%), neutropenia (6%) e sepse (6%). Entre os pacientes que atingiram a depuração da leucemia na medula óssea, 37% foram submetidos a interrupções de dose de Venclexta^® (venetoclax) para CTN <500/µL.

As taxas de mortalidade de 30 e 60 dias observadas com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixas doses foram de 13% (18/142) e 20% (29/142), respectivamente.

A Tabela 11 apresenta reações adversas identificadas no estudo VIALE-C com base nas informações de acompanhamento de 6 meses na data de corte de 15 de Agosto de 2019.

Tabela 11. Reações adversas comuns (≥10%) relatadas com incidência ≥5% mais alta (todos os graus) ou ≥2% mais alta (grau ≥3) em pacientes tratados com Venclexta^® (venetoclax) + citarabina em baixa dose em comparação com placebo + citarabina em baixa dose:

^a Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas reduzida.
^b Inclui neutropenia e a contagem de neutrófilos reduzida.
^c Inclui pneumonia, infecção pulmonar, pneumonia fúngica, micose pulmonar, aspergilose broncopulmonar, pneumocystis jirovecii, pneumonia citomegaloviral, pneumonia pseudomonal.
^d Inclui vertigem, tontura, síncope, pré-síncope.
^{e f}Inclui vários termos; nenhum evento occoreu em ≥5% dos pacientes.

Outras reações adversas a medicamentos relatadas no braço venetoclax + citarabina em dose baixa são apresentadas abaixo:

• Alterações gastrointestinais: estomatite (10%).
• Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga (16%), astenia (12%).
• Alterações hepatobiliares: colecistite/colelitíase^a (2%).
• Infecções e infestações: sepsis^b (15%), infecção do trato urinário (7%).
• Investigações: peso diminuído (10%).
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite (22%), síndrome da lise tumoral (6%).
• Alterações musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia (8%).
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (8%).
• Afecções vasculares: hipotensão (10%).

^a Inclui os seguintes termos: colecistite aguda, colecistite, colecistite crônica.
^b Inclui os seguintes termos: sepse, choque séptico, bacteremia, sepse neutropênica, sepse bacteriana, sepse estafilocócica.

Estudo M14-387

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com citarabina em baixa dose

As reações adversas mais frequentes (≥30%) de qualquer grau foram náusea (70%), trombocitopenia/redução da contagem de plaquetas (61%), diarreia (50%), hipocalemia (49%), neutropenia/redução da contagem de neutrófilos (46%), neutropenia febril (44%), fadiga (43%), diminuição do apetite (37%), anemia/hemoglobina reduzida (32%) e vômitos (30%).

Eventos adversos graves foram relatados em 91% dos pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥ 5%) foram neutropenia febril, pneumonia e sepse.

Descontinuação de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 33% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento com venetoclax (≥2%) foram trombocitopenia, sepse e hemorragia intracraniana.

Reduções de dose de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 7% dos pacientes. A reação adversa mais frequente que levou a reduções de dose (≥2%) foi a trombocitopenia.

Interrupções de dosagem de Venclexta^® (venetoclax) devido a eventos adversos ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção de venetoclax (≥5%) foram trombocitopenia e neutropenia.

Reações adversas importantes

Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

• A síndrome da Lise Tumoral é um importante risco identificado quando se inicia a terapia com Venclexta^® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica

Estudos de monoterapia (M13-982 and M14-032)

Nos estudos clínicos iniciais de Fase I para determinação de dose, que tiveram uma fase de escalonamento de dose mais curta (2-3 semanas) e dose inicial mais alta, a incidência de SLT foi de 13% (10/77; 5 SLT laboratoriais; 5 SLT clínicas), incluindo 2 eventos fatais e 3 eventos de insuficiência renal aguda, com um paciente necessitando de diálise.

O risco da SLT foi reduzido após a revisão do regime de dose e alteração para medidas de profilaxia e monitoramento. Nos estudos clínicos de venetoclax, pacientes com qualquer nódulo linfático com medida ≥ 10 cm ou com uma CAL ≥ 25x109 /L e qualquer nódulo linfático com medida ≥ 5 cm foram hospitalizados para permitir uma hidratação mais intensiva e monitoramento no primeiro dia da dose de 20 mg e 50 mg durante a fase de escalonamento de dose.

Em 168 pacientes com LLC iniciando com uma dose diária de 20 mg e aumentando ao longo de 5 semanas até uma dose diária de 400 mg, a taxa de SLT nestes estudos foi de 2%.

Todos os eventos foram de SLT laboratorial (anormalidades laboratoriais que se encaixavam em ≥ 2 dos seguintes critérios no prazo de 24 horas de cada um:

Potássio > 6 mmol/L, ácido úrico > 476 µmol/L, cálcio < 1,75 mmol/L ou fósforo > 1,5 mmol/L) ou foram reportados como eventos de SLT e ocorreram em pacientes que tinham um nódulo linfático com medida ≥ 5 cm e/ou uma CAL ≥ 25x109 /L. Todos os eventos foram resolvidos no prazo de 5 dias. Nestes pacientes não foram observados eventos de SLT com consequências clínicas tais como insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas ou morte súbita e/ou convulsões. Todos os pacientes tiveram uma ClCr ≥ 50 mL/min.

Estudo GO28667 (MURANO)

No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (MURANO), a incidência de SLT em pacientes tratados com venetoclax + rituximabe foi de 3% (6/194). Após 77/389 pacientes terem sido incluídos no estudo, o protocolo foi alterado para incluir a profilaxia SLT. Todos os eventos de SLT ocorreram durante a fase de escalonamento de dose de Venclexta^® (venetoclax) e foram resolvidos em 2 dias.

Todos os 6 pacientes completaram a fase de escalonamento de dose e atingiram a dose diária recomendada de 400 mg de Venclexta^® (venetoclax). Não foi observado SLT clínica em pacientes que seguiram o cronograma atual de escalonamento de dose de 5 semanas e profilaxia de SLT. As taxas de anormalidades laboratoriais grau ≥ 3 para relevantes para SLT foram hipercalemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

Estudo BO25323 (CLL14)

No estudo aberto, randomizado, de fase 3 (BO25323 (CLL14)), a incidência de SLT foi de 1% (3/212) em pacientes tratados com venetoclax + obinutuzumabe. Todos os 3 eventos de SLT foram resolvidos e não levaram à retirada do estudo. Em resposta aos eventos de SLT, a administração de obinutuzumabe foi atrasada em 2 casos.

Leucemia Mieloide Aguda

Estudos VIALE-A e VIALE-C

No estudo randomizado de fase 3 (VIALE-A) com venetoclax em combinação com azacitidina, a incidência de SLT foi de 1,1% (3/283, 1 SLT clínica) e no estudo de fase 3 (VIALE-C) a incidência de SLT foi de 5,6% (8/142, 4 SLT clínicas, 2 das quais fatais). Os estudos exigiram redução da contagem de glóbulos brancos para <25 x 10⁹ /L antes do início do venetoclax e um esquema de escalonamento da dose, além da profilaxia padrão e medidas de monitoramento. Todos os casos de SLT ocorreram durante o escalonamento da dose.

Venclexta^® (venetoclax) em combinação com decitabina (M14-358)

Não foram reportados eventos laboratoriais ou clínicos de SLT com Venclexta^® (venetoclax) em combinação com decitabina.

Neutropenia

Neutropenia é um risco identificado no tratamento com Venclexta^® (venetoclax).

Leucemia Linfocítica Crônica

Estudo GO28667 (MURANO)

No estudo MURANO, a neutropenia foi relatada em 61% (todos os graus) dos pacientes no braço venetoclax + rituximabe. Quarenta e três por cento dos pacientes tratados com venetoclax + rituximabe sofreram interrupção de dose e 3% dos pacientes descontinuaram o venetoclax devido à neutropenia. A neutropenia de grau 3 foi reportada em 32% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 26% dos pacientes. A duração mediana da neutropenia de grau 3 ou 4 foi de 8 dias (intervalo: 1-712 dias).

• As complicações clínicas da neutropenia, incluindo a neutropenia febril, infecções grau ≥3 e graves, ocorreram a uma taxa menor em pacientes tratados no braço venetoclax + rituximabe em comparação com as taxas relatadas em pacientes tratados com bendamustina + rituximabe: neutropenia febril 4% versus 10%, infecções grau ≥3 18% versus 23%, infecções graves 21% versus 24%.

Estudo BO25323 (CLL14)

No estudo BO25323 (CLL14), a neutropenia (todos os graus) foi relatada em 58% dos pacientes no braço venetoclax + obinutuzumabe. Quarenta e um por cento sofreram interrupção de dose, 13% tiveram redução de dose e 2% descontinuaram venetoclax devido à neutropenia. Neutropenia de grau 3 foi relatada em 25% dos pacientes e neutropenia de grau 4, em 28% dos pacientes. A duração mediana das neutropenias de grau 3 ou 4 foi 22 dias (intervalo: 2 a 363 dias).

• As seguintes complicações da neutropenia foram relatadas no braço venetoclax + obinutuzumabe versus clorambucil + obinutuzumabe, respectivamente: neutropenia febril 6% versus 4%, infecções de grau > 3 19% versus 16% e infecções graves 19% versus 14%.

Leucemia Mieloide Aguda

Estudo VIALE-A

No estudo VIALE-A, foi relatada neutropenia de grau ≥ 3 em 45% dos pacientes.

Os seguintes eventos foram relatados no braço venetoclax + azacitidina versus o braço placebo + azacitidina, respectivamente:

• Neutropenia febril 42% versus 19%, infecções de grau ≥3 64% versus 51% e infecções graves 57% versus 44%.

M14-358

No estudo M14-358, foi relatada neutropenia em 35% (todos os graus) e 35% (graus 3 ou 4) dos pacientes tratados com venetoclax + decitabina.

Estudo VIALE-C

No estudo VIALE-C, neutropenia de grau ≥3 foi relatada em 53% dos pacientes.

Foram relatados os seguintes eventos no braço no venetoclax + citarabina em baixa dose versus o braço placebo + citarabina em baixa dose, respectivamente:

• Neutropenia febril 32% versus 29%, infecções de grau ≥3 43% versus 50% e infecções graves 37% versus 37 %.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.