População Especial - Torval CR

Fertilidade, gravidez e lactação

Valproato não deve ser utilizado em crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes a menos que outros tratamentos tenham sido ineficazes ou não tolerados.

Mulheres em idade fértil devem utilizar método contraceptivo durante o tratamento. Em mulheres planejando engravidar, todos os esforços devem ser feitos para trocar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção, se possível.

Risco de exposição durante gestação relacionada ao valproato

Tanto o tratamento com valproato de sódio quanto o tratamento associado estão relacionados a desfechos anormais da gestação. Dados disponíveis sugerem que o tratamento com valproato associado a outro medicamento para epilepsia está relacionado a risco aumentado de malformações congênitas do que o valproato em monoterapia.

Malformações congênitas

Dados de um estudo mostraram que crianças de mulheres epilépticas expostas a monoterapia de valproato durante a gestação sofreram malformações congênitas. Este risco é maior do que na população geral. O risco é dose dependente, mas a dose abaixo do limiar de risco não pode ser estabelecida.

Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino e fenda palatina, cranioestenose, defeitos cardíacos, renais e urogenitais, defeito dos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas corporais.

Problemas de desenvolvimento

Dados mostraram que a exposição ao valproato durante a gestação pode causar eventos adversos sobre o desenvolvimento mental ou físico em crianças expostas. O risco parece ser dose dependente, mas a dose abaixo do limiar de risco não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis. O período gestacional de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante a gestação inteira não pode ser excluída.

Estudos em crianças pré-escolares expostas ao valproato durante a gestação mostraram um atraso no desenvolvimento inicial, tais como atraso na fala e caminhar, baixa habilidade intelectual, pobre habilidade linguística (fala e entendimento) e problemas de memória.

O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos) com histórico de exposição ao valproato durante a gestação estava, em média, de 7-10 pontos abaixo daquelas expostas a outros antiepilépticos.

Embora a regra de fatores de confusão não possa ser excluída, há algumas evidências em crianças expostas ao valproato de que o risco de dano intelectual possa ser independente do QI materno.

Há dados limitados sobre os desfechos em longo prazo.

Os dados disponíveis mostram que crianças expostas ao valproato durante a gestação tem risco aumentado de desordem de espectro autista e autismo infantil se comparado a estudos com a população geral.

Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação podem ser mais propensas a desenvolver sintomas de déficit de atenção/hiperatividade (TDHA).

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil

Se uma mulher planeja engravidar:

• Durante a gestação, podem ocorrer convulsões tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia com risco particular de morte da mãe e do bebe por nascer;
• O tratamento com valproato deve ser reavaliado em mulheres planejando engravidar ou que estão grávidas;
• Em mulheres planejando engravidar todos os esforços devem ser feitos para trocar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção, se possível.

A terapia com valproato não dever ser descontinuada sem a reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato para a paciente por um médico experiente no tratamento de epilepsia.

Se baseado em uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, o tratamento com valproato for mantido durante a gravidez, recomenda-se que:

• Seja administrada a menor dose efetiva e a dose diária dividida em várias doses pequenas para serem administradas durante o dia. O uso de formulações de liberação prolongada pode ser preferível a outros tratamentos a fim de evitar altos picos de concentração plasmática;
• Suplementação de folato antes da gravidez pode diminuir o risco de defeitos do tubo neural em todas as gestações. Entretanto as evidências disponíveis não sugerem que o folato previna os defeitos de nascimento ou malformações devido a exposição ao valproato;
• Seja instituído monitoramento pré-natal especializado de modo a detectar possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural ou outras malformações.

Risco em recém-nascidos

• Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães tomaram valproato durante a gestação. Esta síndrome hemorrágica é relacionada a trombocitopenia (queda na contagem das células sanguíneas responsáveis pela coagulação), hipofibrinogenemia (diminuição da taxa de fibrinogênio no sangue) e/ou diminuição dos fatores de coagulação. Afibrinogenemia (ausência de fibrinogênio) também foi relatada e pode ser fatal. Entretanto, esta síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. Consequentemente, a contagem plaquetária, os níveis de fibrinogênio plasmático, o teste de coagulação e os fatores de coagulação devem ser investigados em recém-nascidos;
• Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante o terceiro trimestre de gravidez;
• Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez;
• Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiper-excitabilidade, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez.

Lactação

O valproato é excretado no leite humano. Foram notados transtornos hematológicos em recém-nascidos/crianças amamentadas por mães tratadas com valproato.

A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com divalproato de sódio deve ser feita levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Fertilidade

Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres usando valproato. A administração de valproato pode afetar a fertilidade em homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Torval^® CR é o antiepiléptico indicado para pacientes com certos tipos de epilepsia, tais como epilepsia generalizada ± mioclônica/fotossensível. Para epilepsia parcial, Torval^® CR só deve ser usado em pacientes que apresentem resistência a outros tratamentos.

Risco associado ao valproato

Em animais

Efeitos teratogênicos foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Há evidência experimental com animais de que altos níveis plasmáticos e o tamanho de uma dose individual são associados com defeitos do tubo neural.

Uso em idosos

Apesar da farmacocinética do valproato de sódio ser alterada em idosos, sua significância clínica é limitada e a dose deverá ser determinada pelo controle das convulsões. O volume de distribuição é aumentado nos idosos e devido a reduzida ligação a albumina sérica, a proporção de fármaco livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de ácido valproico.