Ação da Substância - Torval CR

Resultados de Eficácia

A eficácia do valproato na redução da incidência de epilepsias parciais complexas que ocorrem individualmente ou em associação com outros tipos de epilepsias foi estabelecido em 2 estudos clínicos controlados.

Em um estudo multiclínico e placebo-controlado empregando o desenho de terapia combinada, 144 pacientes foram randomizados para receber, em adição ao seu tratamento anticonvulsivante original, valproato ou placebo. Os pacientes desse estudo apresentaram 8 ou mais crises parciais complexas por 8 semanas durante a monoterapia de 8 semanas com carbamazepina ou fenitoína, em doses suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas dentro da “faixa terapêutica”.

Os pacientes randomizados foram acompanhados por 16 semanas.

Segue a tabela com os achados:

Incidência mediana do estudo de terapia combinada para epilepsia parcial complexa por 8 semanas:

*A redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para valproato do que para o placebo a p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com valproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

Figura 1:

O segundo estudo avaliou a capacidade do valproato em reduzir a incidência de epilepsia parcial complexa quando administrado isoladamente. O estudo comparou a incidência de epilepsia parcial complexa dentre os pacientes randomizados para os braços de tratamento de alta ou baixa dosagem.

Os pacientes foram considerados qualificados para participarem da fase comparativa randomizada do estudo apenas se:

1. Continuarem a ter 2 ou mais crises epiléptica parcial complexa por 4 semanas durante um período longo de 8-12 semanas de monoterapia com doses adequadas de anticonvulsivante (ou seja, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou primidona) e;
2. Passarem por uma transição satisfatória, após 2 semanas de intervalo, para o valproato.

Pacientes que participaram desta fase do estudo foram levados a sua dose alvo e descontinuaram gradualmente seu anticonvulsivante concomitante que se prosseguiu por um período de 22 semanas. Entretanto, menos de 50% dos pacientes randomizados completaram o estudo. Os pacientes que converteram seu tratamento para a monoterapia com valproato, tiveram a concentração total média de valproato durante a monoterapia de 71 e 123 mcg/ mL nos grupos de baixa-dose e de alta-dose, respectivamente.

A tabela a seguir apresenta os achados de todos os pacientes randomizados que tiveram no mínimo uma avaliação pós-randomização.

Incidência mediana do Estudo de monoterapia de epilepsia parcial complexa por 8 semanas:

*A redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para a maior dose de valproato do que para a menor dose de valproato a p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência de crises parciais complexas foi significantemente maior quando administrada altas doses de valproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de valproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de valproato de sódio.

Figura 2:

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Valproato de sódio e ácido valproico são anticonvulsivos.

O modo de ação mais provável do valproato de sódio e ácido valproico é a potencialização da ação inibitória de ácido gama aminobutírico (GABA) através de uma ação sobre a síntese ou metabolismo de GABA.

Em certos estudos in vitro foi relatado que o valproato de sódio e ácido valproico poderiam estimular a replicação de HIV, mas estudos em células sanguíneas periféricas mononucleadas de pacientes infectados com HIV mostram que o valproato de sódio não possui um efeito mitogênico na indução da replicação de HIV. Na realidade, o efeito do valproato de sódio sobre a replicação de HIV ex vivo é muito variável, moderado em quantidade, aparentemente não relacionado à dose e não foi documentado no homem.

Farmacocinética

A meia vida do valproato de sódio está normalmente entre 8 e 20 horas. Esse período é normalmente menor em crianças.

Em pacientes com insuficiência renal grave, pode ser necessário alterar a dosagem conforme os níveis plasmáticos de ácido valproico livre.

A faixa de eficácia terapêutica relatada para o nível plasmático de ácido valproico é de 40-100 mg/litro (278-694 micromol/litro). Essa faixa relatada pode depender do momento de amostragem e da presença de medicamentos concomitantes. O percentual do fármaco livre (não-ligado) é geralmente entre 6 e 15% do nível plasmático total. Um maior número de efeitos adversos pode ocorrer com níveis plasmáticos acima da faixa de eficácia terapêutica.

Os efeitos farmacológicos (ou terapêuticos) de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico podem não ser claramente correlacionados aos níveis plasmáticos de ácido valproico totais ou livres (não-ligado).

A formulação de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico é de efeito prolongado e em estudos farmacocinéticos apresenta menor flutuação na concentração plasmática em comparação com outras formulações já existentes de liberação convencional ou modificada de valproato de sódio.

Em casos onde se considera necessária a verificação de níveis plasmáticos, a farmacocinética de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico torna o doseamento dos níveis plasmáticos menos dependente do momento de amostragem.

Dados pré-clínicos de segurança

Não há dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já mencionados em outras sessões desta bula.