Ação da Substância - Suprefact Depot

Resultados de eficácia

Um número considerável de estudos demonstram o desempenho da busserrelina no tratamento do câncer de próstata. Os resultados dos principais estudos não-comparativos estão expostos na tabela abaixo:

Tabela III - Resultados globais do tratamento dos pacientes com câncer de próstata avançado não tratados previamente com acetato de busserrelina

^a Período inicial de administração subcutânea (3 a 7dias) em todos estudos exceto Waxman et al. (1985b).
^b Bom para os níveis de regressão suficiente (II a VI); ou completo + respostas parciais + estabilização.
^c Avaliada por meio da Organização Europeia para a Investigação de Critérios de Tratamento de Câncer. (EORTC).
^d Alguns pacientes receberam 200µg somente por via subcutânea.
^e Alguns pacientes receberam 600µg somente por via intranasal.
^f Alguns pacientes receberam 900µg somente por via intranasal.
^g 5 pacientes receberam busserrelina intranasal 1200µg diários.
^h Resultados de 6 a 27 meses; 47% de sucesso > 27 meses.
ⁱ Cerca de 1/3 dos pacientes receberam 1200µg somente por via intranasal.
^j Somente remissão completa e parcial foi relatada. k 400-500µg/dia.

No geral, o sucesso do tratamento – definido como regressão total ou parcial de doença ou estabilização – ocorreu em 50 a 93% dos pacientes previamente não-tratados. As respostas endócrinas a esta terapia são consistentemente robustas. Após uma elevação inicial da testosterona plasmática com o uso de busserrelina isolada, os níveis decrescem àqueles adquiridos após castração cirúrgica em 4 semanas. Em dois estudos, realizados pelo mesmo grupo, a taxa de 3 anos de mortalidade em pacientes tratados com buserelina ou orquiectomia foi de 15, 50 e 75% em 1, 2 e 3 anos, respectivamente, não havendo diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos.

Um estudo prospectivo, randomizado de fase III foi realizado para comparar a efetividade e segurança do análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa), busserrelina, com o tratamento anti-androgênico convencional em pacientes com metástases dolorosas de câncer de próstata T2-4 Nx M1. Cento e quarenta e nove pacientes foram aleatoriamente alocados em dois grupos: um recebendo busserrelina intra-nasal e o outro recebendo tratamento antiandrogênico convencional. Setenta e dois pacientes receberam busserelina, 22 receberam estrogênios e 46 foram submetidos à orquiectomia. Não houve diferenças estatisticamente significantes em relação à supressão de testosterona ou sobrevida em favor de uma das três modalidades de tratamento.

O índice de desempenho melhorou significativamente tanto durante os primeiros meses, quanto após a orquiectomia. Não foi detectado melhora no índice de desempenho durante o tratamento com estrogênios. Este último também falhou no alívio da dor ou nos sintomas gerais do câncer. As principais reações adversas relacionadas à deprivação androgênica foram fogachos e perda de libido. A tolerabilidade, segurança e adesão ao tratamento com busserrelina, apesar da administração intra-nasal, a eficácia e eventos adversos foram completamente comparáveis à eficácia e segurança da orquiectomia.

Em outro estudo prospectivo, randomizado de fase III, o grupo EORTC-GU comparou orquiectomia, como tratamento de deprivação androgênica padrão, em pacientes com câncer de próstata avançado (metastático), com o tratamento utilizando o agonista de LHRH busserrelina intra-nasal, combinado ao acetato de ciproterona por 2 semanas ou de maneira contínua. Os três grupos de tratamento não apresentaram diferenças estatisticamente significantes em termos de sobrevida e tempo para progressão.

No estudo de Waxman et al, 30 pacientes foram randomicamente alocados para serem tratados com acetato de ciproterona (50 ou 100 mg 3x/dia) ou flutamida (250 mg, 3x/dia) administrados 1 semana antes e durante o primeiro mês da administração de busserelina depot. Os níveis séricos de testosterona obtidos mostraram-se em níveis de castração (<2,5 nmol/l) em todos os pacientes, duas semanas após receberem o primeiro implante de busserrelina. Não houve aumento das concentrações de testosterona e LH séricos durante todo o período da terapia.

A avaliação de resposta tumoral mostrou sete pacientes com resposta completa ao tratamento, 13 pacientes apresentaram resposta parcial, 5 apresentaram doença estável e 2 pacientes progrediram (93% de taxa de resposta). Este estudo demonstra que a administração de busserrelina 6,6mg, administrada bimensalmente, é efetiva na supressão da testosterona durante um longo período de tratamento (acima de 15 meses). A taxa de resposta a este implante foi semelhante ao esperado pelas terapias previamente realizadas.

Um dos parâmetros mais importantes na avaliação de qualidade de vida de pacientes com câncer de próstata metastático é o grau de dor presente, associada com as metástases ósseas. A dor óssea foi observada em diversos estudos envolvendo o uso de busserelina, com uma diminuição significativa e melhora ou estabilização aparente das lesões nos exames cintilográficos, na minoria dos pacientes (em torno de 80%).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Busserrelina é um análogo do hormônio natural liberador da gonadotrofina (gonadorelina; GnRH), com elevada atividade biológica. Após administrações repetidas de busserrelina, a secreção de gonadotrofinas e esteróides gonadais é significativamente inibida. O efeito farmacológico pode ser atribuído à baixa regulação dos receptores LH-RH da glândula pituitária.

Em homens, a inibição da liberação de gonadotrofina resulta em redução duradoura da síntese e secreção de testosterona. Em mulheres, a inibição da liberação de gonadotrofina pulsátil bloqueia confiavelmente a secreção de estrogênio.

O efeito supressor da busserrelina na secreção de esteróides gonadais depende da dose diária, frequência de aplicação e duração do tratamento.

Até mesmo quando o nível sérico de busserrelina está abaixo do limite de detecção, a liberação de gonadotrofina é preservada devido à ligação sustentada aos receptores do lobo anterior da glândula pituitária (aproximadamente 3 horas).

Enquanto a liberação de gonadotrofina é inibida durante tratamento prolongado com busserrelina, a secreção de outros hormônios pituitários (hormônio do crescimento, prolactina, ACTH, TSH) não é diretamente influenciada. Entretanto, a deficiência de estrogênio pode causar um decréscimo da secreção do hormônio do crescimento e de prolactina. A secreção de esteróides adrenais permanece inalterada.

Em termos de inibição completa da síntese testicular de testosterona, a busserrelina é igualmente tão eficaz quanto a orquiectomia no tratamento do carcinoma de próstata. Quando comparada a orquiectomia, a busserrelina oferece as vantagens de reversibilidade e redução do stress psicológico para o paciente.

Propriedades Farmacodinâmicas

Absorção

A busserrelina é solúvel em água; quando administrada por via subcutânea, ela é seguramente absorvida.

Distribuição

Ocorre acúmulo da busserrelina preferencialmente no fígado e rins, bem como no lobo anterior da glândula pituitária, o órgão alvo.

Metabolismo

A busserrelina circulante no soro é predominantemente inalterada, em sua forma ativa. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 15%. A busserrelina e seus metabólitos inativos são excretados pelas vias renal e biliar. A concentração sérica e a excreção de busserrelina na urina apresentam o mesmo perfil de tempo. Em homens, aproximadamente 50% da busserrelina excretada na urina está na forma inalterada.

A busserrelina é metabolizada por peptidases (peptidase piroglutamil e endopeptidases do tipo quimotripsina) no fígado e rins, assim como no trato gastrintestinal, e certamente inativada. Na glândula pituitária, o receptor ligado a busserrelina é inativado por enzimas localizadas na membrana.

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 50 a 80 minutos após administração intravenosa e de 80 minutos após administração subcutânea.

Uma pequena proporção da dose de busserrelina é secretada no leite materno. De acordo com a experiência clínica atual, estas quantidades não causam nenhum efeito hormonal na criança.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade crônica

Não foram detectados sinais de toxicidade ou alterações histopatológicas em estudos prolongados de farmacologia e toxicologia em ratos, cães e macacos; os efeitos endócrinos observados foram restritos às gônadas.

Ocorre adenoma pituitário durante tratamento prolongado em ratos; este fenômeno não tem sido observado em cães e macacos.

Potencial neoplásico

A busserrelina não demonstrou potencial carcinogênico em nenhum dos estudos realizados.

Mutagenicidade

A busserrelina não demonstrou potencial mutagênico em nenhum dos estudos realizados.

Toxicidade sobre a reprodução (teratogenicidade)

A busserrelina não apresenta efeitos embriotóxicos ou teratogênicos. Nenhuma toxicidade materna ou fetal relevante para seres humanos foi observada em estudos com animais.

Imunotoxicologia

Em animais e humanos não ocorre formação de anticorpos para a busserrelina, mesmo durante tratamento prolongado.

Tolerância local

A tolerância local de busserrelina após a injeção ou após a aplicação na mucosa em soluções aquosas é excelente. A tolerância local do implante de busserrelina é boa e reações teciduais no local de aplicação da injeção são mínimas.