Ação da Substância - Slinda

Resultados de Eficácia

Prevenção de Gravidez

A eficácia de Drospirenona foi avaliada no estudo CF111/303 (NCT02269241). Este estudo clínico multicêntrico de único braço foi realizado nos Estados Unidos. A população de eficácia consistiu em 953 mulheres com idade maior ou igual a 35 anos de idade com 5.547 ciclos avaliados. O perfil demográfico das mulheres foi: idade média de 26,4 anos e IMC médio de 28,5 kg/m². a distribuição étnica foi de 53,3% caucasianas, 38,5% de afroamericanas, 2,2% de asiáticas e 6% de outras etnias. Durante esses ciclos, um total de 17 (1,8%) de mulheres reportaram gravidez, levando a um índice de Pearl (95% IC) de 4,0 (2,3; 6,4).

Uma mulher que engravidou durante o estudo estava amamentando e, portanto, não foi incluída no cálculo do Índice de Pearl (PI). O intervalo de confiança para o PI foi calculado assumindo que os eventos de gravidez tiveram distribuição de Poisson.

Além das 953 mulheres avaliadas para eficácia, 332 mulheres tinham IMC base maior ou igual a 30 (35%) e 173 mulheres tinham IMC base maior ou igual a 35 (18%). Os dados foram insuficientes para analisar o PI por subgrupos de IMC.

Tabela - Índice de Pearl Baseado nos Ciclos Avaliáveis e Gravidez Reportada em Mulheres com Idade ≤ 35 anos no estudo CF111/303:

Efeitos nos Padrões de Sangramento

O padrão de sangramento com Drospirenona foi avaliado sistematicamente usando os relatórios diários das pacientes no estudo CF111/303 em mulheres adultas.

A porcentagem de mulheres com sangramento regular ou com sangramento/escape irregular diminuiu com o tempo. No geral, a porcentagem de mulheres com sangramento regular ou escape diminuiu de 81% no Ciclo 1 para 26% no Ciclo 13. Da mesma forma, a porcentagem geral de mulheres com sangramento/escape irregular diminuiu de 61% no Ciclo 1 para 40% no ciclo 13. A porcentagem de mulheres com sangramento regular e sangramento/escape irregular geralmente diminuiu a partir do Ciclo 10 e foram mantidos em nível consistente a partir de então.

Tabela – Mulheres Adultas com Sangramento Regular e Sangramento/Escape Irregular: (Série de Segurança)

* Abreviações: m = número de sujeitos com dados do ciclo; n = número de sujeitos com sangramento ou escape.

População pediátrica

No estudo CF111/304 conduzido na Europa em adolescentes do sexo feminino, pós-menarca (entre 12 e 17 anos de idade), os dados de sangramento foram geralmente consistentes com os dados obtidos no estudo CF111/303 em mulheres adultas. Drospirenona foi associado à diminuição da porcentagem de adolescentes apresentando sangramento ou escape fora de hora. O percentual de adolescentes com sangramento regular ou escape diminuiu de 98,0% no Ciclo 1 para 28,4% no Ciclo 13. A porcentagem de adolescentes com sangramento regular ou escape geralmente diminuiu a partir do Ciclo 9 e manteve-se em nível consistente a partir de então. Em contrapartida, a porcentagem de adolescentes com sangramento/escape irregular manteve-se em um nível consistente durante o estudo (53,0% no Ciclo 1 versus 52,2% no Ciclo 13).

Adicionalmente aos estudos CF111/303 e CF111/304, dois estudos adicionais avaliaram o sangramento associado ao Drospirenona. Um total de 91 mulheres (0,4%) destes 4 estudos descontinuaram a Drospirenona por problemas de sangramento irregular e amenorreia.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Drospirenona é uma pílula exclusivamente de progestógeno que contém o progestógeno drospirenona, derivado da espironolactona.

Em uma dosagem terapêutica, a drospirenona também possui propriedades antiandrogênicas e antimineralocorticóides leves. Não tem atividade estrogênica, glicocorticóide e antiglicocorticóide. Isto fornece à drospirenona um perfil farmacológico muito próximo ao hormônio natural progesterona.

Há indicações nos estudos clínicos que para contraceptivos hormonais combinados contendo 0,02 mg de drospirenona e 3 mg de etinilestradiol, as propriedades resultam em um leve efeito antimineralocorticoide.

Farmacodinâmica

O efeito contraceptivo de Drospirenona é atingido principalmente pela inibição da ovulação. A drospirenona exibe uma forte atividade anti-gonadotrófica inibindo a estimulação folicular e a ovulação pela supressão do hormônio luteinizante (LH). Além disso, a drospirenona tem um efeito sobre o colo do útero, aumentando a viscosidade do muco cervical.

Farmacocinética

Absorção

A drospirenona administrada por via oral é rápida e quase completamente absorvida. As concentrações máximas da substância ativa no plasma de aproximadamente 28 ng/ml são atingidas cerca de 3 a 4 horas após a ingestão única. A ingestão concomitante de alimentos não tem influência na extensão da absorção da drospirenona.

A farmacocinética de Drospirenona após dose única e repetida foi estudada em comparação com o produto comercializado contendo 3 mg de drospirenona micronizada em associação com etinilestradiol. Após administração de doses múltiplas, a biodisponibilidade relativa de Drospirenona foi de 76,51%.

Distribuição

A drospirenona liga-se de 95% a 97% à albumina sérica e não se liga à globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG), nem à globulina ligadora de corticosteróides (CBG). O volume aparente médio de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 I/kg.

Metabolismo (biotransformação)

A drospirenona é extensamente metabolizada após administração oral. Dois principais metabólitos não farmacologicamente ativos no plasma são a forma ácida da drospirenona, gerada pela abertura do anel lactona e o 4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato, ambos os quais são formados sem envolvimento do sistema P450. A drospirenona é metabolizada em menor grau pelo citocromo P450 3A4 e demonstrou uma capacidade moderada para inibir esta enzima e o citocromo P450 2C9, além de uma inibição mais potente do citocromo P450 1A1 e do citocromo P450 2C19 in vitro.

Eliminação

Após a administração oral, os níveis plasmáticos de drospirenona diminuem com uma meia-vida terminal de 32 horas.

A drospirenona é excretada apenas em quantidades vestigiais na forma inalterada. Os metabólitos da drospirenona são excretados com as fezes e a urina a uma taxa de excreção de cerca de 1,2 a 1,4.

Linearidade/ não linearidade

A farmacocinética da drospirenona oral é proporcional à dose, após doses únicas variando de 1-10 mg.

Condições de estado estacionário

Durante um ciclo de tratamento, as concentrações máximas no estado estacionário da drospirenona no soro de aproximadamente 40 ng/ml são atingidas após cerca de 7 dias de tratamento. Os níveis plasmáticos de drospirenona acumulam-se por um fator de cerca de 2 como consequência da relação entre a meia-vida terminal e o intervalo de dosagem.

Populações especiais

Efeito da insuficiência renal

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito do comprometimento renal na farmacocinética de Drospirenona.

No entanto, os níveis séricos de drospirenona no estado estacionário em mulheres sob tratamento com um COC (contraceptivos orais combinados) contendo drospirenona com insuficiência renal leve (clearance de creatinina CLcr, 50 - 80 ml/min) foram comparáveis aos de mulheres com função renal normal. Os níveis séricos de drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com insuficiência renal moderada (CLcr, 30 - 50 ml/min) em comparação a mulheres com função renal normal. O tratamento com drospirenona foi também bem tolerado por mulheres com insuficiência renal leve e moderada. O tratamento com drospirenona não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

Efeito da insuficiência hepática

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito da doença hepática na farmacocinética de Drospirenona. No entanto, os hormônios esteroides podem ser mal metabolizados em mulheres com insuficiência hepática.

Num estudo de dose única em mulheres tomando um COC (contraceptivo oral combinado) contendo drospirenona, a depuração oral (CL/F) diminuiu cerca de 50% em voluntárias com comprometimento hepático moderado em comparação com as com função hepática normal. O declínio observado na depuração da drospirenona em voluntárias com insuficiência hepática moderada não se traduziu em qualquer diferença aparente em termos das concentrações séricas de potássio. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor um paciente a hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior da faixa normal. Pode concluir-se que a drospirenona é bem tolerada em doentes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh B).

Grupos étnicos

Não foram realizados estudos para avaliar a farmacocinética em grupos étnicos