Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Saphris?
Resultados de Eficácia
Eficácia Clínica na Esquizofrenia
A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia aguda foi avaliada em três estudos de doses-fixas e um de dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em pacientes com critérios diagnósticos para esquizofrenia conforme o DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da doença (veja abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se tivessem respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico diferente da clozapina. Portanto, não há dados nesses estudos de pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a clozapina no prazo de 12 semanas antes do recrutamento.
Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior ao placebo na medida de eficácia primária. A principal escala de avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale), que avalia os sintomas de esquizofrenia. As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da PANSS (subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS), as subescalas da PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e as escalas de Impressão Clínica Global (CGI – Clinical Global Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida de eficácia primária apesar do controle ativo ter sido superior ao placebo. No quarto estudo, nem a asenapina nem o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária.
Em um estudo1 de 6 semanas (n = 174), que comparou a asenapina (5 mg, 2x/dia) e a risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas pontuações dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S (CGI-S = Clinical Global Improvement - Severity). As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64 [-9,64, -0,35] para o placebo.
Em um outro estudo2 de 6 semanas (n = 448), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4 mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva da PANSS, no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86 [-18,17, -11,54] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82, -7,67] para o placebo.
Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia) com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em relação ao início). O controle ativo foi, entretanto, superior ao placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo. As estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores iniciais até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -11,14 [-14,36, -7,92] para o placebo.
Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses flexíveis da asenapina (5 a 10 mg 2x/dia) e da olanzapina (10 a 20 mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle ativo (olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária, a alteração da pontuação total da PANSS em relação ao início. Este estudo foi, portanto, considerado como falho.
A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3 de prevenção de recaídas. O estudo de prevenção de recaídas foi multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da asenapina de administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em relação ao placebo na prevenção de recaídas em pacientes com esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes participou do tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26 semanas. Desses, um total de 386 pacientes preencheram os critérios de estabilização com a asenapina e foram randomizados para tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26 semanas. A asenapina foi estatisticamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas, como medido pela medida de eficácia primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26 semanas, 47% dos pacientes tratados com o placebo recaíram em comparação com apenas 12% dos pacientes tratados com a asenapina (p < 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes foram mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.
Eficácia Clínica no Transtorno Bipolar Tipo I
Foram realizados dois estudos clínicos4,5, desenhados de forma semelhante, ambos com 3 semanas, randomizados, duplo-cegos, em monoterapia, controlados por substância ativa (olanzapina) e placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos. Nestes estudos, a asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia primária, a mudança na pontuação total na Escala de Young de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating Scale). As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF, foram de -11,5 [- 13, -10] para a asenapina versus -7,8 [-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a asenapina versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença estatisticamente significativa entre a asenapina e o placebo já foi observada a partir do 2º dia. Além disso, a manutenção deste efeito clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9 semanas de duração.
Em um outro estudo6 de 12 semanas de duração, controlado por placebo, avaliou-se a eficácia do tratamento adjuntivo com a asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos, que eram parcialmente nãoresponsivos ao tratamento de monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a asenapina ou o placebo como terapia adjuvante associados ao lítio ou ao valproato resultou em eficácia superior a monoterapia com lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de mudança da base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3 [-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [- 9,4, -6,4] para o placebo na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] para o placebo na redução dos sintomas de mania.
Referências científicas:
1) Potkin SG et al. Efficacy and tolerability of asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and risperidone-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007 Oct;68(10):1492-500.
2) Kane JM et al. Efficacy and safety of asenapine in a placebo- and haloperidol-controlled trial in patients with acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr;30(2):106-15.
3) Kane JM et al. A randomized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):349-55.
4) McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord. 2009 Nov;11(7):673-86.
5) McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2010 Apr;122(1-2):27-38.
6) Szegedi A et al. Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin Psychopharmacol. 2012 Feb;32(1):46-55.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antipsicóticos, código ATC: N05A H05
Estrutura química: molécula tetracíclica.
Mecanismo de ação
Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, o mecanismo de ação da asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu perfil de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da asenapina seja mediada pela combinação de uma atividade antagonista sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma afinidade elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5- HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2, D3, D4 e D1, receptores α1 e α2- adrenérgicos e receptores H1 da histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em ensaios in vitro, a asenapina atua como um antagonista destes receptores. A asenapina não tem afinidade considerável com os receptores muscarínicos colinérgicos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas de pico dentro de 30 a 90 minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina sublingual de 5 mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade absoluta é baixa (< 2% com a formulação de comprimido oral). A ingestão de água alguns minutos (2 ou 5) após a administração da asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%, respectivamente) na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou bebidas deve ser evitada por 10 minutos após a administração sublingual.
Distribuição
A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande volume de distribuição (aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que indica uma extensa distribuição extravascular.
A asenapina apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%), o que inclui a albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.
Metabolismo
A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias metabólicas para a asenapina são a glicuronidação direta (mediada por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450 (principalmente CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um estudo in vivo em humanos com a asenapina marcada radioativamente, a substância relacionada com a droga predominante no plasma foi o N+ -glucoronídeo da asenapina; outras substâncias incluíram a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo da asenapina e asenapina inalterada em quantidades menores. A atividade do Maleato de Asenapina se deve principalmente à droga mãe.
A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução das atividades da CYP1A2 ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A administração concomitante da asenapina com conhecidos inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi avaliada em uma série de estudos de interações.
Eliminação
Maleato de Asenapina é uma droga de depuração elevada, com depuração de 52 L/h após administração intravenosa. Em estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da dose foi recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%), sendo que apenas uma pequena quantidade (5-16%) foi excretada sob a forma inalterada nas fezes. Após uma fase de distribuição inicial mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente 24 h.
Linearidade/não-linearidade
O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas vezes) resulta em aumentos menores que os lineares (1,7 vezes), tanto na extensão da exposição quanto na concentração máxima. O aumento menor do que o proporcional na Cmax e AUC (área sob a curva) com a dose pode estar atribuído a limitações da capacidade de absorção da mucosa oral após a administração sublingual.
Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é atingido em 3 dias. De modo geral, a farmacocinética da asenapina no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7 vezes da exposição à asenapina.
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi semelhante entre os indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal e com função renal normal.
Pacientes idosos
Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em média 40% maior comparado com adultos.
Adolescentes
Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da asenapina é semelhante àquela observada em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia não resultou em aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.
Diferenças quanto ao sexo
Em uma análise de farmacocinética da população, não foram encontradas influências relevantes do sexo sobre a farmacocinética da asenapina.
Raça
Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da asenapina com relação à raça.
Tabagismo
Uma análise de farmacocinética da população indicou que o tabagismo, que é indutor da CYP1A2, não interfere na depuração da asenapina. Em um estudo específico, fumar concomitantemente à administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a farmacocinética da asenapina.
Dados pré-clínicos de segurança
Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, os dados não clínicos não evidenciaram riscos especiais para humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da dose, tais como sedação.
Além disso, foram observados efeitos mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e alterações no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em hepatotoxicidade que não foi observada após administração intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma afinidade pelos tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in vitro, não apresentou fototoxicidade. Além disso, o exame histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente com asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular, demonstrando a ausência de risco fototóxico.
A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em estudos de carcinogenicidade subcutânea em ratos e camundongos, não foram observados aumentos na incidência de tumores.
Em estudos não clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.
A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi teratogênica em ratos e coelhos.
Foi encontrada embriotoxicidade em estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e coelhos. A asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no desenvolvimento do esqueleto fetal. Após administração oral a coelhas prenhes durante o período de organogênese, a asenapina afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15 mg/kg, duas vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal diminuiu. Quando a asenapina foi administrada por via intravenosa em coelhas prenhes, não foram observados sinais de embriotoxicidade. Em ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação aumentada, peso fetal diminuído e atraso na ossificação) após administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou durante toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal entre as crias de ratas tratadas durante a gestação e a lactação. Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as perdas peri e pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas alterações dos filhotes do que pelo comportamento de amamentação alterado das mães.