Reações Adversas - Praluent

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

• Reação muito comum (≥ 10%);
• Reação comum (≥ 1 e < 10%);
• Reação incomum (≥ 0,1 e < 1%);
• Reação rara (≥ 0,01 e < 0,1%);
• Reação muito rara (<0,01%);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao alirocumabe em 3340 pacientes (3451 pacientes-anos de exposição), a maioria com risco cardiovascular alto ou muito alto, tratados com alirocumabe na dose de 75 mg e/ou 150 mg administrados por via subcutânea uma vez a cada duas semanas, por uma duração de tratamento de até 18 meses (incluindo 2408 pacientes expostos ao alirocumabe por pelo menos 52 semanas e 639 pacientes expostos ao alirocumabe por pelo menos 76 semanas). Os dados de segurança são baseados na análise conjunta dos resultados de nove estudos controlados com placebo (quatro estudos de fase 2 e cinco estudos de fase 3, todos em pacientes recebendo estatina basal) e cinco estudos de fase 3 controlados por ezetimiba (com três estudos em pacientes recebendo estatina basal).

Em dez estudos controlados de fase 3, envolvendo pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, as reações adversas mais comuns (≥ 1% dos pacientes tratados com Praluent) foram reações no local da injeção, sinais e sintomas no trato respiratório superior e prurido (coceira).

As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação do tratamento em pacientes tratados com Praluent foram reações no local da injeção.

O perfil de segurança em Odyssey Outcomes (um estudo de desfechos cardiovasculares de longo prazo) foi consistente com o perfil geral de segurança descrito nos estudos controlados de fase 3.

Não foram observadas diferenças nos perfis de segurança entre as duas doses (75 mg e 150 mg uma vez a cada duas semanas) utilizadas no programa de estudo fase clínicos.

Em estudos controlados de fase 3 de hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, 1158 pacientes (34,7 %) tratados com Praluent tinham idade igual ou superior a 65 anos e 241 pacientes (7,2 %) tinham idade igual ou superior a 75 anos. No estudo de desfechos cardiovasculares, 2505 pacientes tratados com Praluent tinham ≥ 65 anos de idade e 493 pacientes tratados com Praluent tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças significativas na segurança e eficácia com o aumento da idade.

O perfil de segurança nos pacientes tratados com a posologia de 300 mg a cada 4 semanas (mensalmente) foi similar ao perfil de segurança descrito nos programas de estudo clínico que usaram a posologia a cada duas semanas, com exceção de uma maior taxa de reações no local da injeção. Reações no local da injeção foram reportadas em uma frequência de 16,6% no grupo com a dose de 300 mg a cada 4 semanas e 7,9% no grupo recebendo placebo. A taxa de descontinuação devido as reações no local da injeção foi de 0,7% no grupo recebendo 300 mg a cada 4 semanas e 0% no braço placebo.

Lista de eventos adversos

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com Praluent na análise conjunta dos estudos controlados de fase 3 e o estudo Odyssey Outcomes.

As frequências para todos os eventos foram calculadas com base na sua incidência na análise conjunta em ensaios clínicos de fase 3:

Distúrbios do sistema imune

• Rara: hipersensibilidade (alergia) e vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo) de hipersensibilidade.

Distúrbios respiratórias, torácicas e do mediastino (região central do tórax)

• Comum: sinais e sintomas no trato respiratório superior*.

*Incluindo principalmente dor orofaríngea, coriza e espirros.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

• Comum: prurido (coceira e/ou ardência).
• Rara: urticária (erupção na pele que causa coceira) e eczema numular (inflamação na pele que leva ao surgimento de manchas vermelhas em forma de moeda e que causam coceira intensa, podendo levar a descamação da pele).

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Comum: reações no local da injeção*.

*Incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema (inchaço), dor/sensibilidade.

Frequência das reações adversas comuns reportadas com o uso de Praluent, em relação ao controle, no conjunto dos estudos controlados:

*Incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema, dor/sensibilidade.
**Incluindo principalmente dor orofaríngea, coriza e espirros.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

Reações no local da injeção

Reações no local da injeção, incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema e dor/sensibilidade foram reportados por 6,1 % dos pacientes tratados com alirocumabe versus 4,1 % no grupo controle. A maioria das reações no local da injeção foram transitórias e de intensidade leve. A taxa de descontinuação devido as reações no local da injeção foi comparável entre os dois grupos (0,2 % no grupo recebendo alirocumabe vs 0,3 % no grupo controle). No estudo de desfechos cardiovasculares (Odyssey Outcomes), as reações no local de injeção também ocorreram com maior frequência em pacientes tratados com alirocumabe do que nos pacientes tratados com placebo (3,8% de alirocumabe, 2,1% de placebo).

Reações alérgicas gerais

Reações alérgicas gerais foram relatadas mais frequentemente no grupo alirocumabe do que no grupo controle, principalmente devido à diferença na incidência de prurido. Os casos observados de prurido foram tipicamente leves e transitórios. Além disso, reações alérgicas raras e algumas vezes sérias, tais como hipersensibilidade, eczema numular, urticária e vasculite de hipersensibilidade foram reportadas em estudos clínicos controlados. No estudo de desfechos cardiovasculares (Odyssey Outcomes), as reações alérgicas gerais foram similares em pacientes tratados com alirocumabe e pacientes tratados com placebo (7,9% alirocumabe 7,8% placebo). Não houve diferença na incidência de prurido.

Anormalidades nas Enzimas Hepáticas (do fígado)

Distúrbios relacionados com o fígado (principalmente relacionados com anormalidades nas enzimas do fígado) foram relatados em 2,5% dos pacientes tratados com Praluent e 1,8% dos pacientes tratados com placebo, levando a descontinuação do tratamento em 0,4% e 0,2% dos pacientes, respectivamente. Aumento nas transaminases séricas (enzimas que aumentam no sangue por causa de lesão no fígado) maior que 3 vezes o limite superior do normal ocorreu em 1,7% dos pacientes tratados com Praluent e 1,4% dos pacientes tratados com placebo.

Pacientes submetidos a aférese de LDL

O perfil de segurança em pacientes tratados com um regime de dosagem de 150 mg uma vez a cada 2 semanas submetidos a aférese de LDL foi semelhante ao perfil de segurança, conforme descrito para o programa de estudos clínicos usando um regime de dosagem a cada 2 semanas em pacientes não submetidos a aférese de LDL.

Valores baixos de LDL-C

Embora as consequências adversas do LDL-C muito baixo não tenham sido identificadas nos estudos de alirocumabe, os efeitos a longo prazo dos níveis muito baixos de LDL-C são desconhecidos. Em estudos genéticos publicados, bem como estudos clínicos e observacionais com terapias hipolipemiantes, um risco aumentado de aparecimento de diabetes tem sido associado aos níveis mais baixos de LDL-C.

Eventos Cardiovasculares (CV)

Em uma análise conjunta pré-especificada dos estudos de fase 3, os eventos cardiovasculares emergentes do tratamento confirmada por adjudicação, consistindo de óbito por doença arterial coronária (DAC), infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, angina instável requerendo hospitalização, hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva e revascularização, foram reportados em 110 (3,5%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e 53 (3,0%) pacientes do grupo controle (placebo ou controle ativo) com Hazard Ratio (HR) = 1,08 (IC 95% , 0,78 a 1,50). EACI confirmados por adjudicação foram reportados por 52 de 3182 pacientes (1,6%) no braço recebendo alirocumabe e 33 de 1792 pacientes (1,8%) no grupo controle (placebo ou controle ativo); HR = 0,81 (IC 95%, 0,52 a 1,25).

Em uma análise final pré-especificada do estudo LONG TERM, os eventos cardiovasculares confirmados por adjudicação ocorreram em 72 de 1550 (4,6%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e em 40 de 788 (5,1%) pacientes do grupo placebo; EACI confirmados por adjudicação foram reportados por 27 de 1550 (1,7%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e por 26 de 788 (3,3%) pacientes do grupo placebo. As razões de risco foram calculadas post-hoc; para todos os eventos cardiovasculares, HR=0,91 (IC 95%, 0,62 a 1,34; para os EACI, HR=0,52 (IC 95%, 0,31 a 0,90).

Mortalidade por todas as causas

A mortalidade por todas as causas nos estudos de fase 3 foi 0,6% (20 de 3182 pacientes) no grupo recebendo alirocumabe e 0,9% (17 de 1792 pacientes) no grupo controle. A principal causa de morte destes pacientes foram eventos cardiovasculares.

Imunogenicidade/anticorpos antidroga (ACAD)

Como acontece com todas as terapias proteicas, existe um potencial para imunogenicidade (formação de anticorpo antidroga). No estudo Odyssey Outcomes, 5,5% dos pacientes tratados com alirocumabe 75 mg e/ou 150 mg a cada duas semanas apresentaram detecção de anticorpos antidroga (ACAD) após o início do tratamento quando comparado com 1,6% dos pacientes tratados com placebo, a maioria desses apresentou resposta transitória. Respostas ACAD persistentes foram observadas em 0,7% dos pacientes tratados com alirocumabe e 0,4% dos pacientes tratados com placebo. As respostas dos anticorpos neutralizantes (NAb) foram observadas em 0,5% dos pacientes tratados com alirocumabe e em < 0,1% dos pacientes tratados com placebo.

As respostas de anticorpos antidrogas, incluindo NAb, foram de baixa titulação e não pareciam ter um impacto clinicamente significativo na eficácia ou segurança do alirocumabe, exceto por uma taxa mais elevada de reações no local de injeção em pacientes com tratamento ACAD emergente em comparação com pacientes que foram ACAD negativo (7,5% vs 3,6%). As consequências a longo prazo do tratamento contínuo com alirocumabe na presença de ACAD são desconhecidas.

Em um conjunto de dez ensaios controlados por placebo e com controle ativo de pacientes tratados com alirocumabe 75 mg e/ou 150 mg a cada duas semanas, bem como em um estudo clínico separado de pacientes tratados com alirocumabe 75 mg a cada duas semanas ou 300 mg a cada 4 semanas (incluindo alguns pacientes com ajuste de dose para 150 mg a cada duas semanas), a incidência de detecção de ACAD e NAb foi semelhante aos resultados do estudo Odyssey Outcomes descrito acima.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade do ensaio assim como outros fatores. Além disso, a incidência de positividade de anticorpos observada no ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo para coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estes motivos, a comparação entre incidência de anticorpos com o alirocumabe e incidência de anticorpos com outros produtos pode não ser adequada.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso de Praluent após sua aprovação. As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é “desconhecida” (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Síndrome gripal.

Afecções dos tecidos parentais e subcutâneos

• Angioedema.

Praluent pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

Reações alérgicas. Praluent pode causar reações alérgicas que podem ser graves e requerem tratamento em um hospital. Contacte o seu prestador de cuidados de saúde ou dirija-se imediatamente ao serviço de urgência hospitalar mais próximo se tiver sintomas de uma reação alérgica, como erupções cutâneas graves, comichão intensa, dificuldade em respirar ou inchaço da face, lábios, garganta ou língua.

Os efeitos colaterais do Praluent incluem:

Vermelhidão, coceira, inchaço ou dor / sensibilidade no local da injeção, além de sintomas comuns semelhantes aos do resfriado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.