Precauções - Oksana

Diarreia 

Nos estudos INPULSIS, a diarreia foi o evento gastrointestinal mais frequente, relatado em 62,4% dos pacientes tratados com Esilato de Nintedanibe versus 18,4% com placebo. Na maioria dos pacientes, o evento foi de intensidade leve a moderada e ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. A diarreia levou à descontinuação do nintedanibe em 4,4% dos pacientes.

A diarreia deve ser tratada aos primeiros sinais com hidratação adequada e medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida; e pode exigir a redução da dose do tratamento (para 100 mg duas vezes ao dia) ou até mesmo a interrupção do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Náusea e vômito

Foram eventos adversos frequentemente relatados. Na maioria dos pacientes com náuseas e vômitos, o evento foi de intensidade leve a moderada. Náusea levou à descontinuação de nintedanibe em 2,0% dos pacientes. Vômitos levaram à descontinuação em 0,8% dos pacientes. Se os sintomas persistirem mesmo com tratamento de suporte adequado (incluindo terapia antiemética), pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Função hepática

A segurança e a eficácia de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Por isso, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes. Com base no aumento da exposição, o risco de eventos adversos pode ser aumentado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

Casos de lesões hepáticas induzidas por droga foram observados no tratamento com nintedanibe. A administração de nintedanibe foi associada com elevações das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gama-glutamil transferase (GGT)) e bilirrubina. Os aumentos das transaminases e bilirrubina foram reversíveis com a redução de dose ou interrupção. Os níveis de transaminases hepáticas e bilirrubina devem ser investigados antes do início do tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa), e periodicamente após esta fase (por exemplo, a cada visita do paciente) ou quando clinicamente indicado.

Pacientes com baixo peso corporal (<65 kg), asiáticos e pacientes do sexo feminino possuem um risco maior de elevação das enzimas hepáticas.

A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade do paciente, o que também pode resultar em um maior risco de desenvolver elevações das enzimas hepáticas. Recomenda-se um acompanhamento próximo de pacientes com estes fatores de risco.

Se forem mensuradas elevações de transaminase (AST ou ALT) >3 vezes o LSN, recomenda-se a redução de dose ou a interrupção da terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) e o paciente deve ser rigorosamente monitorado. Assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser retomado à dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou ser reintroduzido com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia) a qual pode ser subsequentemente aumentada até a dose completa.

Se qualquer elevação nos testes hepáticos estiver associada com sinais ou sintomas clínicos de danos hepáticos, por exemplo, icterícia, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado. Causas alternativas de elevações nas enzimas hepáticas devem ser investigadas.

Hemorragia

A inibição de VEGFR pode estar associada a um risco aumentado de hemorragia. Nos estudos INPULSIS, a frequência de pacientes que apresentaram eventos adversos de sangramento foi ligeiramente maior no braço Esilato de Nintedanibe (10,3%) do que no braço placebo (7,8%). Epistaxe não grave foi o evento de sangramento mais frequente.

Eventos sérios de sangramento ocorreram com frequências baixas e semelhantes nos 2 grupos de tratamento (placebo: 1,4%; Esilato de Nintedanibe: 1,3%). Os pacientes com risco conhecido para sangramento, incluindo pacientes com predisposição hereditária para sangramento ou pacientes que recebem uma dose completa de tratamento anticoagulante, não foram incluídos nos estudos INPULSIS. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com Esilato de Nintedanibe somente se o benefício esperado superar o risco potencial.

Eventos tromboembólicos arteriais

Foram excluídos dos estudos INPULSIS pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Eventos tromboembólicos arteriais foram raramente relatados: em 0,7% dos pacientes no grupo placebo e em 2,5% no grupo tratado com nintedanibe. Embora os eventos adversos refletindo doença isquêmica do coração tenham sido equilibrados entre os grupos nintedanibe e placebo, uma maior porcentagem de pacientes apresentou infartos do miocárdio no grupo nintedanibe (1,6%) em comparação ao grupo placebo (0,5%). Tratar pacientes com maior risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronária conhecida, requer cuidados. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de isquemia miocárdica aguda.

Tromboembolismo venoso

Não foi observado aumento do risco de tromboembolismo venoso em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação do nintedanibe, os pacientes podem ter um risco aumentado de eventos tromboembólicos.

Perfurações gastrointestinais

Não foi observado aumento no risco de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação de nintedanibe, os pacientes podem ter um risco maior de perfuração gastrointestinal. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados no período pós-comercialização.

Cuidados particulares devem ser tomados quando se tratam pacientes que passaram por cirurgia abdominal prévia, têm histórico recente de perfuração de órgão oco, histórico prévio de úlcera péptica, doença diverticular ou recebendo concomitantemente corticoesteroides ou anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs). Portanto, Esilato de Nintedanibe (substância ativa) somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após a cirurgia maior, incluindo cirurgia abdominal.

A terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal.

Complicações na cicatrização da ferida

Com base no mecanismo de ação, nintedanibe pode afetar a cicatrização de feridas. Não foi observado aumento na frequência de comprometimento da cicatrização de feridas nos estudos clínicos. Não foram realizados estudos dedicados para investigar o efeito de nintedanibe na cicatrização de feridas.

Portanto, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) só deve ser iniciado ou - em caso de interrupção peri-operatória – retomado com base na avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida.

Lecitina de soja

Esilato de Nintedanibe (substância ativa) cápsulas moles contém lecitina de soja.

Efeitos sobre capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado quando forem conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Fertilidade

Baseando-se em investigações pré-clínicas, não existe evidência de comprometimento da fertilidade masculina. Dos estudos de toxicidade subcrônica e crônica, não há evidências que a fertilidade de fêmeas de ratos seja prejudicada a um nível de exposição sistêmica comparável com a máxima dose humana recomendada (MDHR) de 150 mg duas vezes ao dia. O nintedanibe reduziu a fertilidade das fêmeas de ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR) (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Os efeitos incluíram aumentos na reabsorção e perda pós-implantação e uma redução no índice gestacional. Foram observadas alterações no número e no tamanho dos corpos lúteos nos ovários em estudos de toxicidade crônica em ratos e camundongos. Um aumento no número de fêmeas com reabsorções foi observado somente em exposições aproximadamente iguais à MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 20 mg/kg/dia). Nintedanibe não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos em ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Mulheres em idade fértil recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) devem ser aconselhadas a utilizar métodos anticoncepcionais adequados durante e pelo menos 3 meses após a última dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa). Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa).

Gravidez

Não há informações sobre o uso de Esilato de Nintedanibe em mulheres grávidas, mas os estudos pré-clínicos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Em estudos de toxicidade em reprodução em animais, nintedanibe causou mortes embriofetais e efeitos teratogênicos em ratos e coelhos numa dose menor até aproximadamente 5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em adultos (em uma base de AUC plasmática em doses orais maternas de 2,5 e 15 mg/kg/dia em ratos e coelhos, respectivamente).

Nintedanibe diminuiu a viabilidade pós-natal de filhotes de rato durante os 4 primeiros dias pós-natal quando as fêmeas prenhes foram expostas a menos do que o MRHD (em uma base de AUC com uma dose oral materna de 10 mg/kg/dia). Como nintedanibe pode causar dano fetal também em humanos, não deve ser utilizado durante a gravidez, e é aconselhável que se realize testes de gravidez antes do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

As pacientes do sexo feminino devem ser aconselhadas a notificar seu médico ou farmacêutico caso engravidem durante o tratamento; caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo Esilato de Nintedanibe, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se considerar o término do tratamento.

Lactação

Não há informações sobre a excreção de nintedanibe e seus metabólitos no leite humano. Estudos pré-clínicos mostraram que pequenas quantidades de nintedanibe e seus metabólitos (≤ 0,5% da dose administrada) foram secretadas no leite de ratas lactantes. Não pode ser excluído risco para os recém-nascidos/bebês. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Esilato de Nintedanibe está classificado na categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.