Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do NovoSeven?
Resultados de Eficácia
Estudo de tratamento domiciliar com Fator Recombinante De Coagulação VIIa eficaz (88 – 92%) em pacientes com hemofilia e inibidores, com uma média de 2,2 doses, quando utilizada a posologia recomendada.
Programa de uso compassivo:
Taxas de eficácia global obtidas no programa de uso compassivo foram de 85% para hemorragias graves e de 91% para hemorragias cirúrgicas.
Estudo de cirurgia:
Em 97% dos pacientes a perda de sangue durante a cirurgia foi considerada igual ou menor que a esperada em comparação com uma população normal.
Em pacientes submetidos a cirurgia maior, 83% apresentaram uma hemostasia satisfatória até o 5º dia com utilização das doses recomendadas. Em pacientes submetidos a cirurgia menor, 100% dos pacientes obtiveram uma hemostasia satisfatória até o 5º dia.
Deficiência de fator VII:
A taxa de eficácia obtida foi de 86% em sangramentos não cirúrgicos e 96% em cirurgias.
Doença de Glanzmann:
Fator Recombinante De Coagulação VIIa foi eficaz em 96% dos episódios hemorrágicos em pacientes com Doença de Glanzmann.
Em um estudo clínico (F7HAEM-1510), pacientes com hemofilia A ou B com inibidores foram alocados para uma dose de 90 µg / Kg x 3 (dose padrão) e uma dose de 270 µg / Kg (dose única) de Fator Recombinante De Coagulação VIIa , utilizando um desenho duplo-cego cruzado randomizado. A avaliação da eficácia feita pelos dois métodos, mostrados na Tabela 1, resultou numa eficácia similar entre os dois grupos.
Tabela 1 Resultados de eficácia do estudo F7HAEM-1510
Tratamento/avaliação | Hemostasia bem sucedida a) | Taxa de eficácia b) |
Dose padrão | 87,5% (18/21 episódios) | 70% (14/20 episódios) |
Dose única | 90,5% (19/21 episódios) | 65% (13/20 episódios) |
a) Porcentagem de pacientes que alcançaram hemostasia sem a necessidade de agentes hemostáticos adicionais dentro de 48 horas.
b) Escala de resposta global ao tratamento (avaliação abrangente baseada na dor e mobilidade articular).
Em outro estudo clínico (F7HAEM-2068), pacientes com hemofilia A ou B foram alocados para uma dose de 90 µg / Kg x 3 (dose padrão) e uma dose de 270 µg / Kg (dose única) de Fator Recombinante De Coagulação VIIa , bem como uma dose única de 75 U / Kg de Concentrado de Complexo Protrombínico ativado (CCPa), usando um desenho cruzado randomizado duplo-cego (duplo-cego para doses de Fator Recombinante De Coagulação VIIa ). A avaliação da eficácia foi feita por dois métodos apresentados na Tabela 2.
A porcentagem de pacientes que requereram administração de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo de dose única em comparação com o grupo CCPa (p = 0,032). As taxas de eficácia medidas com a escala de resposta global ao tratamento não foram significativamente diferentes entre os três grupos de dose.
Tabela 2 Resultados de eficácia do estudo F7HAEM-2068
Tratamento/avaliação | Administração de medicação de resgate c) | Taxa de eficácia d) |
Dose padrão | 9,1% (2/22 episódios) | 54,5% (12/22 episódios) |
Dose única | 8,3% (2/24 episódios) | 37,5% (9/24 episódios) |
CCPa dose única | 36,4% (8/22 episódios) | 27,3% (6/22 episódios) |
c) Número de pacientes que requereram agentes hemostáticos adicionais para controlar o sangramento dentro de 9 horas.
d) Escala de resposta global ao tratamento (avaliação abrangente baseada na dor e mobilidade articular).
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Fator Recombinante De Coagulação VIIa contém o fator recombinante de coagulação VII ativado. O mecanismo de ação inclui a ligação do fator VIIa ao fator tecidual exposto. Esse complexo ativa o fator IX para fator IXa e o fator X para fator Xa, levando à conversão inicial de pequena quantidade de protrombina em trombina. Trombina induz a ativação de plaquetas e fatores V e VIII no local da lesão e a formação do tampão hemostático pela conversão do fibrinogênio em fibrina. Doses farmacológicas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa ativam o fator X diretamente na superfície das plaquetas ativadas, localizadas no local da lesão, independentemente do fator tecidual. Isto resulta na conversão de protrombina em grande quantidade de trombina independentemente do fator tecidual.
O efeito farmacodinâmico do fator VIIa causa formação local aumentada de fator Xa, trombina e fibrina. Um risco teórico de desenvolvimento de ativação do sistema de coagulação, em pacientes que tenham doenças de base que os predisponham à Coagulação Intravascular Disseminada (CID), não pode ser totalmente excluído.
Em um protocolo observacional (F7HAEM-3578) com pacientes com deficiência congênita de fator VII, 3 dos 91 pacientes cirúrgicos apresentaram eventos tromboembólicos.
Propriedades farmacocinéticas
Pacientes sadios
Distribuição, eliminação e linearidade:
Através de um ensaio de coagulação do fator VII, as propriedades farmacocinéticas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa foram investigadas em 35 pacientes brancos e japoneses sadios em um estudo de dose escalonada. Os pacientes foram estratificados de acordo com sexo e grupo étnico e administrados com 40, 80 e 160 µg de Fator Recombinante De Coagulação VIIa por Kg de peso corpóreo e/ou placebo (3 doses cada). Os perfis farmacocinéticos indicaram proporcionalidade de dose.
As farmacocinéticas foram similares entre os sexos e grupos étnicos. O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio variou de 130 a 165 mL/Kg. O valor médio de clearance variou de 33,3 a 37,2 mL/Kg x h. A meia-vida terminal média variou de 3,9 a 6,0 horas.
Hemofilia A e B com inibidores
Distribuição, eliminação e linearidade:
Através de um ensaio com fator VIIa, as propriedades farmacocinéticas de Fator Recombinante De Coagulação VIIa foram investigadas em 12 pacientes pediátricos (2- 12 anos) e 5 adultos em situação sem hemorragia. A proporcionalidade de dose foi estabelecida em crianças para as doses investigadas de 90 e 180 µg por Kg de peso corpóreo, que está de acordo com achados anteriores em doses menores (17,5-70 µg/Kg de rFVIIa).
O clearance médio foi aproximadamente 50% maior em pacientes pediátricos do que em adultos (78 versus 53 mL/Kg x h), enquanto a meia-vida terminal média foi de 2,3 horas em ambos grupos.
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 196 mL/Kg em pacientes pediátricos versus 159 mL/Kg em adultos. O clearance se mostrou relacionado com a idade, por isso, em pacientes mais jovens o clearance pode estar aumentado em mais de 50%.
Deficiência do fator VII
Distribuição, eliminação e linearidade:
A farmacocinética de dose única do rFVIIa, 15 e 30 µg por kg de peso corpóreo, não mostrou qualquer diferença significativa entre as duas doses usadas com relação aos parâmetros dose-independentes: clearance corpóreo total (70,8-79,1 mL/h x kg), volume de distribuição no estado de equilíbrio (280-290 mL/kg), tempo médio de residência (3,75-3,80 h) e meia-vida (2,82-3,11 h). A média de recuperação plasmática in vivo foi de aproximadamente 20%.
Doença de Glanzmann
A farmacocinética de Fator Recombinante De Coagulação VIIa em pacientes com trombastenia de Glanzmann não foi investigada, mas é esperado que seja similar à farmacocinética em pacientes com hemofilia A e B.
Dados de segurança pré-clínicos
Todos os achados no programa de segurança pré-clínica foram relacionados ao efeito farmacológico de rFVIIa.
Um efeito sinérgico potencial do tratamento combinado com rFXIII e rFVIIa em um modelo cardiovascular avançado em macacos cinomolgos resultou em um efeito farmacológico exagerado (trombose e morte) em doses mais baixas do que quando administrados os compostos individuais.