Ação da Substância - Myalept

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

A eficácia e segurança do tratamento com metreleptina foram avaliadas em um estudo em regime aberto, de braço único (Estudo NIH 991265/20010769) em pacientes com LD generalizada congênita ou adquirida, ou LD parcial familiar ou adquirida.

Os pacientes eram elegíveis para inclusão caso tivessem > 6 meses de idade, com nível de leptina de < 12 ng/mL, e pelo menos 1 das 3 alterações metabólicas seguintes:

• Presença de diabetes mellitus, ou;
• Concentração de insulina em jejum > 30 μU/mL, ou;
• Concentração de TG em jejum > 2,26 mmol/l (200 mg/dL) ou triglicerídeos pós-prandial elevado > 5,65 mmol/l (500 mg/dL).

Os objetivos de eficácia co-primários neste estudo foram definidos como:

• Alteração da HbA1c do período basal até o Mês 12 e;
• Alteração percentual de TG sérico em jejum do período basal até o Mês 12.

O estudo NIH 991265/20010769 foi realizado ao longo de 14 anos, com as avaliações primárias de eficácia realizadas tanto nos pacientes com LD generalizada como nos pacientes com LD parcial após 12 meses de tratamento. Foram explorados vários regimes posológicos durante o estudo no NIH, que levou à posologia recomendada no item "Como usar o Metreleptina?".

Os regimes posológicos concomitantes antidiabéticos e hipolipemiantes não foram mantidos de forma constante durante o estudo, mas as análises não revelaram qualquer diferença significativa na eficácia entre os pacientes que não tiveram aumento de dose ou adição de medicamentos ao seus tratamentos antidiabéticos ou hipolipemiantes em comparação com a população geral do estudo.

LD generalizada

Dos 66 pacientes com LD generalizada, 45 (68%) tinham LD generalizada congênita e 21 (32%) tinham LD generalizada adquirida. De modo geral, 51 (77%) dos pacientes eram de sexo feminino, 31 (47%) caucasianos, 11 (17 %) hispânicos e 16 (24%) negros. A idade mediana no início do estudo foi de 15 anos (intervalo: 1-68 anos), com 45 (68%) pacientes com menos de 18 anos de idade. A concentração mediana de leptina basal em jejum foi de 1,0 ng/mL nos pacientes do sexo masculino (intervalo; 0,3-3,3 ng/mL) e 1,1 ng/mL em pacientes do sexo feminino (intervalo: 0,2-5,3 ng/mL) usando o método do teste LINCO Ria.

A duração mediana do tratamento com metreleptina foi de 4,2 anos (intervalo: 3,4 meses - 13,8 anos). O medicamento foi administrado por via subcutânea uma vez por dia ou duas vezes por dia (em duas doses iguais). A média ponderada da dose diária (isto é, a dose média tendo em consideração a duração do tratamento em doses diferentes) para os 48 pacientes com peso corporal basal superior a 40 kg foi de 2,6 mg para pacientes do sexo masculino e 5,2 mg para pacientes do sexo feminino durante o primeiro ano de tratamento e de 3,7 mg para pacientes do sexo masculino e 6,5 mg para pacientes do sexo feminino durante todo o período do estudo. Nos 18 pacientes com peso corporal basal inferior ou igual a 40 kg, a média ponderada da dose diária foi de 2,0 mg para pacientes do sexo masculino e 2,3 mg para pacientes do sexo feminino durante o primeiro ano de tratamento e de 2,5 mg para pacientes do sexo masculino e 3,2 mg para pacientes do sexo feminino durante todo o período do estudo.

Tabela 1. Resultados primários em um estudo em regime aberto, de braço único (NIH 991265/20010769) em pacientes avaliáveis com LD generalizada tratados com metreleptina aos 12 meses

DP = desvio-padrão.

Entre 45 pacientes com LD generalizada que tinham HbA1c basal de 7% ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, a HbA1c média (DP) basal foi de 9,6% (1,63) e a redução média na HbA1c ao Mês 12 foi de 2,8%. Entre 24 pacientes com LD generalizada que tinham nível de TG basal de 5,65 mmol/l (500 mg/dL) ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, o nível médio (DP) de TG basal foi de 31,7 mmol/l (33,68) [2805,31 mg/dL (2980,53)] e a redução média percentual nos triglicerídeos ao mês 12 foi de 72%.

Entre os 39 pacientes com LD generalizada que recebiam insulina no início do estudo, 16 (41%) conseguiram interromper a utilização de insulina completamente após iniciar a metreleptina. A maioria destes pacientes (13 em 16) conseguiu interromper a utilização de insulina no primeiro ano de metreleptina. Entre os 32 pacientes com LD generalizada que recebiam medicamentos antidiabéticos orais no início do estudo, 7 (22%) conseguiram interromper a utilização destes. Um total de 8 (24%) dos 34 pacientes com LD generalizada que recebiam terapêutica hipolipemiante no início do estudo interromperam a utilização desta durante o tratamento com metreleptina.

Houve evidência de melhoria na função renal e hepática nos pacientes com LD generalizada tratados com metreleptina. Em 24 pacientes com dados renais disponíveis, a alteração média ao Mês 12 na taxa de excreção de proteína em comparação com o início do estudo (1.675,7 mg/24 horas) foi de -906,1 mg/24 horas. Em 43 pacientes com dados hepáticos disponíveis, a alteração média ao Mês 12 na alanina aminotransferase em comparação com o início do estudo (112,5 U/l) foi de -53,1 U/l, e de aspartato aminotransferase em comparação com o início do estudo (75,3 U/l) foi de -23,8 U/l.

Subgrupo de LD parcial

Foi analisado um subgrupo de pacientes com LD parcial os quais tinham TG ≥ 5,65 mmol/l (500 mg/dL) e/ou HbA1c ≥ 6,5% no início do estudo. Dos 31 pacientes do subgrupo de LD parcial avaliados, 27 (87%) tinham LD parcial familiar e 4 (13%) tinham LD parcial adquirida. De modo geral, 30 (97%) dos pacientes eram de sexo feminino, 26 (84%) caucasianos, 2 (7%) hispânicos e 0 negros. A idade mediana na situação basal foi de 38 anos (intervalo: 15-64 anos), com 5 (16%) pacientes com menos de 18 anos de idade. A concentração mediana de leptina basal em jejum foi de 5,9 ng/mL (1,6 - 16,9) usando o método do teste LINCO Ria.

A duração mediana do tratamento com metreleptina foi de 2,4 anos (intervalo: 6,7 meses - 14,0 anos). O medicamento foi administrado por via subcutânea uma vez por dia ou duas vezes por dia (em duas doses iguais). A média ponderada da dose diária (isto é, a dose média levando em consideração a duração do tratamento em doses diferentes) para os 31 pacientes com peso corporal no início do estudo superior a 40 kg foi de 7,0 mg durante o primeiro ano e 8,4 mg durante todo o período do estudo.

Tabela 2. Resultados primários no estudo (NIH 991265/20010769) no subgrupo de pacientes avaliáveis com LD parcial tratados com metreleptina aos 12 meses

DP = desvio-padrão.

Entre os 15 pacientes no subgrupo com LD parcial com nível de TG basal de 5,65 mmol/l (500 mg/dL) ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, o nível médio (DP) de triglicerídeos na situação basal foi de 27,6 mmol/l (32,88) [2442,48 mg/dL (2909,73)] e a redução média percentual nos triglicerídeos ao Mês 12 foi de 53,7%.

Entre 18 pacientes no subgrupo com LD parcial que tiveram HbA1c basal de 8% ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, a HbA1c mediana (DP) basal foi de 9,9% (1,59) e a redução média na HbA1c ao Mês 12 foi de 1,3%.

População pediátrica

No grupo de LD generalizada, o número de pacientes de acordo com o grupo etário foi o seguinte: 5 pacientes < 6 anos (incluindo um paciente isolado < 2 anos), 12 pacientes ≥ 6 a < 12 anos e 28 pacientes com idades ≥ 12 a < 18 anos; no subgrupo de LD parcial, não houve pacientes com < 12 anos de idade e houve 4 pacientes ≥ 12 a < 18 anos.

No grupo de LD generalizada, foram observadas diminuições médias de HbA1c em relação ao período basal em todos os grupos etários ≥ 6 anos; as diminuições médias no Mês 12/ última observação realizada (LOCF) foram semelhantes nos dois grupos etários mais velhos (-1,1 % e -2,6%). A alteração média entre 5 pacientes < 6 anos de idade foi de 0,2 %. Estas diferenças entre os grupos etários estão provavelmente relacionadas com as diferenças na HbA1c média basal, que estava dentro do intervalo normal para pacientes < 6 anos (5,7%) e mais baixo nos pacientes ≥ 6 a < 12 anos (6,4%) em comparação com o grupo etário mais velho (9,7%). As diminuições médias do período basal até o Mês 12/LOCF nos TG para o grupo de LD generalizada foram observadas em todos os grupos etários com alterações médias maiores no grupo etário mais velho (-42,9%) em comparação com os grupos etários mais jovens (-10,5% a -14,1%).

Entre os 4 pacientes no subgrupo de LD parcial entre 12 e 18 anos de idade, a alteração média de HbA1c no Mês 12/LOCF foi de -0,7% e de triglicerídeos foi de -55,1%.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

A metreleptina reproduz os efeitos fisiológicos da leptina ligando e ativando o recetor da leptina humano, que pertence à família de recetores das citocinas de Classe I que é sinalizada através da via de transdução JAK/STAT.

Só foram estudados os efeitos metabólicos da metreleptina. Não são esperados efeitos na distribuição de gordura subcutânea.

Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Existem dados limitados de farmacocinética de metreleptina nos pacientes com lipodistrofia e, por isso, não foi realizada qualquer análise formal de exposição-resposta.

Absorção

A concentração sérica máxima de leptina (leptina endógena e metreleptina) (Cmáx) ocorreu aproximadamente 4,0 horas após administração subcutânea de doses únicas variando entre 0,1 e 0,3 mg/kg em participantes adultos saudáveis. Num ensaio de apoio em pacientes com LD, a Tmáx mediana foi de 4 horas (intervalo: 2 a 6 horas; N= 5) após administração de dose única de metreleptina.

Distribuição

Em estudos com participantes adultos saudáveis, após administração intravenosa de metreleptina, o volume de distribuição de leptina (leptina endógena e metreleptina) foi aproximadamente 4 a 5 vezes o volume do plasma; os volumes (média ± DP) foram 370 ± 184 mL/kg, 398 ± 92 mL/kg e 463 ± 116 mL/kg para as doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg/dia, respetivamente.

Biotransformação

Não foram realizados estudos de metabolismo formais.

Eliminação

Os dados não clínicos indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de metreleptina, sem contribuição aparente do metabolismo ou degradação sistêmica. Após doses subcutâneas únicas de 0,01 a 0,3 mg/kg de metreleptina em participantes adultos saudáveis, a meia-vida foi de 3,8 a 4,7 horas. Após administração IV, a depuração de metreleptina observada foi de 79,6 mL/kg/h em voluntários saudáveis. A depuração de metreleptina parece ser retardada na presença de anticorpos antifármaco (ADA). É observado um acúmulo maior com níveis de ADAs maiores. Os ajustes de dose deverão ser realizados com base na resposta clínica.

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento hepático

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento renal. Os dados não clínicos indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de metreleptina, sem contribuição aparente do metabolismo ou degradação sistêmica. Logo, a farmacocinética pode ser alterada em pacientes com comprometimento renal.

Idade, sexo, raça, índice de massa corporal

Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliar o efeito da idade, sexo, raça ou índice de massa corporal na farmacocinética de metreleptina em pacientes com lipodistrofia.