Ação da Substância - Lisodren

Resultados de Eficácia

Mitotano como agente único em doença avançada

Em 1966, Hutter et al. descreveram suas experiências com o uso de Mitotano em uma série de casos, incluindo 138 pacientes portadores de carcinoma do córtex adrenal. Avaliaram a dose utilizada, os efeitos colaterais, a regressão tumoral e dos níveis hormonais, a duração da resposta e também a sobrevida. Observaram redução superior a 50% dos níveis de esteroides urinários em 69% dos pacientes. Dos 59 pacientes que apresentavam resposta mensurável, 34% tiveram regressão tumoral objetiva. A média de duração da resposta foi de 7 meses. Houve uma correlação entre doença mensurável e maior sobrevida.

Em 1973, Lubitz et al. avaliaram o tratamento com Mitotano isolado em 115 pacientes com carcinoma do córtex adrenal inoperável. Os desfechos analisados foram taxa de resposta, duração da resposta, redução da excreção de esteroides, toxicidade e sobrevida. Foi observada redução da excreção de esteroides maior que 30% em 52 de 61 pacientes com tumores secretores. Foi observada ainda regressão tumoral em 54% dos casos, com duração média de 6 meses e a sobrevida mediana de 8,4 meses (21 – 41,3 meses).

Em 1990, Luton et al. estudaram 105 casos de carcinoma do córtex adrenal. Foram descritos os tratamentos realizados nesses pacientes e analisadas a sobrevida livre de doença após a cirurgia, sobrevida em 5 anos, taxa de resposta e redução da excreção de esteroides nos pacientes que receberam Mitotano. Os tumores eram funcionantes em 79% dos casos. Oitenta pacientes foram submetidos à cirurgia e 59 receberam Mitotano. Foi observado controle da secreção hormonal em 75% dos pacientes, mas somente 8 pacientes apresentaram regressão tumoral. A sobrevida livre de doença mediana foi de 12,1 meses (1 – 175 m). A sobrevida mediana foi de 14,5 meses (< 1 – 175 m).

Em 2006, Allolio e Fassnacht revisaram a literatura do carcinoma do córtex adrenal. Foram observadas taxas de resposta entre 13% e 50% nos estudos avaliados. Foi observada relação entre regressão tumoral mensurável e nível sérico de Mitotano em 2 estudos, ocorrendo maior atividade antitumoral quando os níveis plasmáticos de Mitotano eram superiores a 10 a 14 mg/L.

Em 2001, Baudin et al. avaliaram prospectivamente 24 pacientes em uso de Mitotano e correlacionaram os níveis plasmáticos da droga com a taxa de resposta. Dos 13 pacientes portadores de doença metastática, 4 apresentaram resposta tumoral (31%). Essas respostas foram observadas entre os 6 pacientes que atingiram níveis plasmáticos terapêuticos (> 14 mg/L), não sendo observada regressão tumoral no grupo em que os níveis permaneceram baixos (6).

Em 1994, Haak et al. estudaram 96 pacientes, onde 62 foram tratados com Mitotano. Os níveis séricos de Mitotano estavam elevados (14 - 50 mg/L) em 30 pacientes e baixos (entre 4 - 13 mg/L) em 32 pacientes. Dos 29 pacientes com doença mensurável, somente 6 apresentaram regressão tumoral. Todos os 6 pacientes respondedores apresentavam níveis plasmáticos de Mitotano elevados (> 14 mg/L) durante a manutenção do tratamento, sendo observada também maior sobrevida nesse grupo (p < 0,001).

Dessa maneira, observa-se que em pacientes com doença mensurável, a regressão tumoral foi observada entre 34% e 61% dos casos nos estudos iniciais. Os estudos subsequentes apresentaram taxas de resposta ao redor de 10% a 30%. Essa discrepância pode ser explicada, em parte, pelos métodos de imagem mais acurados dos últimos estudos e também porque, nos estudos iniciais, a avaliação da eficácia era influenciada pelo efeito do Mitotano na produção de esteroides e nos sintomas clínicos, que podem ocorrer sem a redução tumoral.

Mitotano em combinação com quimioterapia

Em doença avançada, ainda não está definido se o uso da quimioterapia combinada ao Mitotano é superior ao uso deste isoladamente.

Um estudo retrospectivo realizado na Universidade do Texas pelo MD Anderson Cancer Center avaliou e comparou a eficácia dos esquemas terapêuticos mais usados no tratamento de primeira linha do carcinoma do córtex adrenal avançado. Foram avaliados 57 pacientes submetidos a diferentes regimes quimioterápicos, em relação à sobrevida e o tempo para progressão.

Os grupos de pacientes tratados foram divididos em:

• Mitotano (n = 12), cisplatina e etoposídeo (n = 16), Mitotano, cisplatina e etoposídeo (n = 11), Mitotano combinado a outros citotóxicos (n = 5), cisplatina e etoposídeo combinado a outros citotóxicos (n = 3) e outros citotóxicos (n = 10). Não foi observada diferença na sobrevida entre os pacientes tratados com esses diferentes esquemas (p = 0,31), exceto pelo uso isolado do Mitotano estar associado a um maior tempo para progressão de doença (6,24 meses; IC 95% 3,58-32,13, p < 0,02).

Um estudo prospectivo multicêntrico fase II investigou a combinação de Mitotano com quimioterapia baseada em etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina em 72 pacientes portadores carcinoma de córtex de adrenal avançado, não candidatos à cirurgia e com doença mensurável. A taxa de resposta global foi de 48,6% (IC 95%, 37,1 - 60,3%) e cinco pacientes apresentaram resposta completa. O tempo para progressão dos pacientes respondedores foi de 18 meses.

O National Cancer Institute avaliou a associação de Mitotano com quimioterapia infusional com doxorrubicina, etoposídeo e vincristina em 35 pacientes portadores de doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 22% com duração média de 12,4 meses. Em outro estudo realizado com 18 pacientes, o tratamento com Mitotano, cisplatina e etoposídeo apresentou taxa de resposta de 33%.

Um estudo italiano avaliou a combinação do Mitotano com etoposídeo, cisplatina e doxorrubicina em 28 pacientes com doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 53,5% (IC 95%, 35 - 72%) e tempo para progressão nos pacientes respondedores de 24,4 meses. Foi observada maior toxicidade neurológica e gastrintestinal no tratamento combinado.

Referências Bibliográficas:

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mitotano pode ser mais bem descrito como agente citotóxico da glândula adrenal, embora possa provocar inibição adrenal, aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis, sugere-se que o fármaco modifica o metabolismo periférico de esteroides, assim como suprime diretamente o córtex adrenal.

A administração de Mitotano altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol em humanos, levando a uma redução de 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não venham a se reduzir. O fármaco, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma adrenal indicam que cerca de 40% de uma dose oral de Mitotano é absorvida.

Distribuição

Os dados de autópsia forneceram evidências de que Mitotano é encontrado na maioria dos tecidos do corpo, entretanto, os tecidos adiposos são o local principal de armazenamento.

Metabolismo e Eliminação

Mitotano é convertido em um metabólito solúvel em água e o fármaco inalterado não é encontrado nem na urina, nem na bile. Aproximadamente 10% de uma dose oral é recuperada na urina na forma de um metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1% a 17%) é excretada na bile e o restante é, aparentemente, armazenado nos tecidos. Após a interrupção da administração de Mitotano, a meia-vida plasmática tem variado de 18 a 159 dias (mediana de 53 dias). Na maioria dos pacientes, os níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas.