Ação da Substância - Lenitral

Resultados de Eficácia

Prevenção primária

O "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo entre 6.595 pacientes do sexo masculino com idades entre 45 e 64 anos com hipercolesterolemia moderada a grave (LDL-C: 155- 232 mg/dL [4,0-6,0 mmol/L]) e sem história de infarto do miocárdio, tratados por um período médio de 4,8 anos com uma dose diária de 40 mg de pravastatina ou de placebo, como adjuvante da dieta.

Nos pacientes tratados com pravastatina, os resultados mostraram:

• Uma diminuição no risco de mortalidade por doença coronária e de infarto do miocárdio não letal (redução do risco relativo RRR foi de 31%; p = 0,0001 com um risco absoluto de 7,9% no grupo placebo e 5,5% nos pacientes tratados com pravastatina); os efeitos nas taxas destes eventos cardiovasculares cumulativos são evidentes logo após 6 meses de tratamento;
• Uma diminuição no número total de mortes por evento cardiovascular (RRR 32%; p = 0,03);
• Quando os fatores de risco foram levados em conta, uma RRR de 24% (p = 0,039) na mortalidade total foi também observada entre os pacientes tratados com pravastatina;
• Uma diminuição no risco relativo para realização de procedimentos de revascularização miocárdica (cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária) em 37% (p = 0,009) e angiografia coronária em 31% (p = 0,007).

O benefício do tratamento nos critérios anteriormente mencionados não é conhecido em pacientes com idade superior a 65 anos, que não puderam ser incluídos no estudo.

Na ausência de dados em pacientes com hipercolesterolemia associada com um nível de triglicérides de mais de 6 mmol/L (5,3 g/L) após uma dieta durante 8 semanas, neste estudo, o benefício do tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de pacientes.

Prevenção secundária

O estudo "Long-Term Intervention with pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)" foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que comparou os efeitos da pravastatina (40 mg) com placebo em 9014 doentes com idades entre os 31 e 75 anos, com uma duração média de 5,6 anos com níveis de colesterol sérico de normal a elevado (colesterol total = 155-271 mg/dL [4,0-7,0 mmol/L], média de colesterol total = 219 mg/dL [5,66 mmol/L]) e com níveis de triglicérides variáveis de até 443 mg/dL [5,0 mmol/L] e com uma história de infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 3 a 36 meses. O tratamento com pravastatina reduziu significativamente o risco relativo de morte por doença coronária em 24% (p = 0,0004, com um risco absoluto de 6,4% no grupo placebo e 5,3% nos pacientes tratados com pravastatina), o risco relativo de eventos coronários (morte por doença arterial coronariana ou infarto do miocárdio não fatal) em 24% (p <0,0001) e o risco relativo de infarto do miocárdio fatal ou não fatal em 29% (p <0,0001).

Em pacientes tratados com pravastatina, os resultados mostraram:

• Uma redução no risco relativo de mortalidade total em 23% (p <0,0001) e mortalidade cardiovascular em 25% (p <0,0001);
• Uma redução do risco relativo de realização de procedimentos de revascularização miocárdica (cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplastia coronariana transluminal percutânea) em 20% (p <0,0001);
• Uma redução no risco relativo de acidente vascular em 19% (p = 0,048).

O estudo "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que comparou os efeitos da pravastatina (40 mg) na morte por doença cardíaca coronária e infarto do miocárdio não fatal por uma média de 4,9 anos em 4.159 pacientes com idades entre os 21 e 75 anos, com níveis de colesterol total normais (colesterol total médio basal < 240 mg/dL), que tiveram um infarto do miocárdio nos últimos 3 a 20 meses.

O tratamento com pravastatina reduziu significativamente:

• A taxa de um evento coronário recorrente (morte por doença cardíaca coronária ou infarto do miocárdio não fatal) em 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
• O risco relativo de realização de procedimentos de revascularização (cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplastia coronária transluminal percutânea) em 27% (p <0,001).

O risco relativo de acidente vascular também foi reduzido em 32% (p = 0,032), e acidente vascular ou ataque isquêmico transitório combinado em 27% (p = 0,02).

O benefício do tratamento nos critérios acima não é conhecido em pacientes com idade acima de 75 anos, que não puderam ser incluídos nos estudos CARE e LIPID.

Na ausência de dados em pacientes com hipercolesterolemia associada com um nível de triglicérides superior a 4 mmol/L (3,5 g/L) ou mais que 5 mmol/L (4,45 g/L), após uma dieta durante 4 ou 8 semanas, nos estudos CARE e LIPID, respectivamente, o benefício do tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de pacientes.

Nos estudos CARE e LIPID, cerca de 80% dos pacientes receberam aspirina como parte do regime.

Transplante de coração e rim

Eficácia da pravastatina em pacientes que receberam um tratamento imunossupressor:

• Transplante de coração foi avaliado em um estudo prospectivo, randomizado, controlado (n = 97). Os pacientes foram tratados em simultâneo com e sem pravastatina (20 - 40 mg), e um regime imunossupressor padrão de ciclosporina, prednisona e azatioprina. O tratamento com pravastatina reduziu significativamente a taxa de rejeição cardíaca com comprometimento hemodinâmico em um ano, melhorou a sobrevida em um ano (p = 0,025), e reduziu o risco de vasculopatia coronária no transplante conforme determinado por angiografia e autópsia (p = 0,049);
• Transplante renal foi avaliado em um estudo prospectivo não controlado e não randomizado (n = 48) com a duração de 4 meses. Os pacientes foram tratados em simultâneo com e sem pravastatina (20 mg), e um regime imunossupressor padrão de ciclosporina e prednisona. Nos pacientes com transplante renal, a pravastatina reduziu significativamente a incidência de episódios de rejeição múltipla e a incidência de episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, e o uso de injeções em bolus de prednisolona e Muromonab-CD3.

Crianças e adolescentes (8-18 anos de idade)

Um estudo duplo cego controlado com placebo em 214 pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi realizado durante dois anos. Crianças (8-13 anos) foram randomizadas para o placebo (n = 63) ou 20 mg de pravastatina diárias (n = 65) e os adolescentes (14-18 anos) foram randomizados para o placebo (n = 45) ou 40 mg de pravastatina diárias (n = 41). A inclusão no estudo solicitou um dos pais com diagnostico molecular ou clínico de hipercolesterolemia familiar. O valor basal médio do LDL-C foi de 239 mg/dL e 237 mg/dL nos grupos com pravastatina (intervalo de 151-405 mg/dL) e placebo (intervalo de 154- 375 mg/dL), respectivamente. Houve uma significativa redução percentual média do LDL-C de -22,9% e também de colesterol total (-17,2%) a partir da análise de dados agrupados em crianças e adolescentes, semelhante à eficácia demonstrada em adultos com 20 mg de pravastatina. Os efeitos do tratamento com a pravastatina nos dois grupos foi semelhante. A média obtida de LDL-C foi de 186 mg/dL (intervalo: 67-363mg/dL) no grupo da pravastatina, em comparação com 236 mg/dL (intervalo: 105-438 mg/dL) no grupo do placebo. Em indivíduos que receberam pravastatina, não houve diferenças observadas em qualquer um dos parâmetros endócrinos monitorados (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (meninas) ou testosterona (meninos)] em relação ao placebo. Não houve diferenças de desenvolvimento, de volume testicular ou Escala de Tanner em relação ao placebo. O poder deste estudo em detectar a diferença entre os dois grupos de tratamento foi baixa. A eficácia a longo prazo da terapia pravastatina na infância para reduzir a morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A pravastatina é um inibidor competitivo da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima que catalisa o passo limitante da velocidade no início da biossíntese do colesterol, e produz o seu efeito de redução dos lipídios de duas maneiras. Em primeiro lugar, com a inibição competitiva específica e reversível da HMG-CoA redutase, produz uma redução modesta na síntese do colesterol intracelular. Isso resulta em um aumento no número de receptores-LDL na superfície das células e maior catabolismo mediado por receptor e depuração do colesterol LDL circulante. Em segundo lugar, a pravastatina inibe a produção de LDL por inibição da síntese hepática de colesterol VLDL, o precursor do LDL-colesterol. Em indivíduos saudáveis e em pacientes com hipercolesterolemia, a Pravastatina Sódica reduz os seguintes valores lipídicos: colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B, VLDL colesterol e triglicérides; enquanto que o HDL-colesterol e apolipoproteína A são elevados.

Absorção

A pravastatina é administrada oralmente na forma ativa. É rapidamente absorvida; níveis séricos máximos são atingidos de 1 a 1,5 horas após a ingestão. Em média, 34% da dose administrada por via oral é absorvida, com uma biodisponibilidade absoluta de 17%. A presença de alimentos no trato gastrointestinal leva a uma redução na biodisponibilidade, mas o efeito de redução do colesterol é idêntico quando a pravastatina é administrada com ou sem alimentos. Após a absorção, 66% de pravastatina sofre um metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o principal local da sua ação e o principal local da síntese do colesterol e de depuração do LDL-colesterol. Estudos “in vitro” demonstraram que a pravastatina é transportada para os hepatócitos e com substancialmente menor quantidade em outras células. Em vista desta substancial primeira passagem no fígado, as concentrações plasmáticas de pravastatina tem apenas um valor limitado na previsão do efeito de redução de lipídeos. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas.

Distribuição

Cerca de 50% da pravastatina circulante está ligada às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de cerca de 0,5 L/kg. Uma pequena quantidade de pravastatina passa para o leite materno humano.

Metabolismo e eliminação

A pravastatina não é significativamente metabolizada pelo citocromo P450 nem parece ser um substrato ou um inibidor da Pglicoproteína, mas um substrato de outras proteínas de transporte. Após a administração oral, 20% da dose inicial é eliminada na urina e 70% nas fezes. A meia-vida de eliminação plasmática da pravastatina por via oral é de 1,5 a 2 horas. Após a administração intravenosa, 47% da dose é eliminada por excreção renal e 53% por excreção biliar e biotransformação. O principal produto de degradação da pravastatina é o metabólito isomérico 3-alfa-hidroxi. Este metabolito tem de um décimo a um quadragésimo da atividade inibidora da HMG-CoA redutase quando comparado ao composto original. A depuração sistêmica da pravastatina é de 0,81 L/h/kg e a depuração renal é de 0,38 L/h/kg, indicando secreção tubular.

População de risco

Crianças

Os valores de C_máx e AUC médios de pravastatina para os pacientes pediátricos reunidos de acordo com idade e sexo foram semelhantes aos valores observados em adultos após uma dose oral de 20 mg.

Insuficiência hepática

A exposição sistêmica à pravastatina e metabólitos em pacientes com cirrose alcoólica é aumentada em cerca de 50% comparativamente a pacientes com função hepática normal.

Insuficiência renal

Não foram observadas modificações significativas em pacientes com insuficiência renal leve. No entanto, insuficiência renal grave e moderada pode levar a um aumento de duas vezes na exposição sistêmica à pravastatina e metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva, não existem outros riscos para o paciente do que os esperados pelo seu mecanismo de ação.

Estudos de dose repetida indicam que a pravastatina pode induzir vários graus de hepatotoxicidade e miopatia; em geral, efeitos substanciais nestes tecidos apenas foram evidentes com doses 50 vezes ou mais a dose humana máxima em mg/kg.

Estudos de toxicologia genética “in vivo” e “in vitro” não mostraram evidência de potencial mutagênico. Em camundongos, um estudo de carcinogenicidade de 2 anos com a pravastatina demonstrou em doses de 250 e 500 mg/kg/dia (≥ 310 vezes a dose máxima humana em mg/kg), um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas hepatocelulares em machos e fêmeas e adenomas de pulmão apenas em fêmeas. Em ratos, um estudo de carcinogenicidade de 2 anos demonstrou em uma dose de l00mg/kg/dia (125 vezes a dose máxima humana em mg/kg/dose) um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas hepatocelulares apenas em machos.

Quando administrada em camundongos jovens ( 4 a 80 dias pós-natal [PND]), 5 a 45 mg/kg/dia, foi observado o afinamento do corpo caloso e os níveis de pravastatina sérica foram de aproximadamente ≥ 1 vez (AUC) o máximo da dose pediátrica e adolescente de 40 mg. Em níveis de pravastatina de aproximadamente ≥ 2 vezes (AUC) de 40mg da dose humana, alterações neurocomportamentais foram observados (melhorar a resposta de início e aumentar erros em aprendizado em labirintos de água). A não diminuição do corpo caloso foi observada em camundongos com dose de pravastatina (≥ 250 mg/kg/dia) iniciando 35 até 3 meses pós-natal (PND) sugerindo aumento da sensibilidade em camundongos jovens. A causa e significado do afinamento do corpo calose e dos efeitos neurocomportamentais em camundongos jovens é desconhecido.

Pontos extremos de espermas alterados e redução de fertilidade forma observados em machos até 335 vezes (AUC) da dose humana. A níveis sem efeito observados para pontos extremos reprodutivos foram 1 (macho) e 2 (fêmeas) vezes (AUC) a dose de 40mg para humanos.