Ação da Substância - Kuvan

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Dicloridrato de Sapropterina incluiu 2 estudos, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar. Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a administração de 10 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em comparação com o placebo.

Os níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina de 843 ± 300 μmol/L e 888 ± 323 μmol/L, respectivamente. A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 236 ± 257 μmol/L para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (n = 47) comparativamente com um aumento de 2,9 ± 240 μmol/L para o grupo placebo (n = 41) (p < 0,001). Para os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina ≥ 600 μmol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com Dicloridrato de Sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina < 600 μmol/L no final do período de estudo de 6 semanas (p = 0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45 pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/L aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia (n = 33) ou para o grupo placebo (n = 12). Após 3 semanas de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha de base, neste grupo foi de 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de fenilalanina < 360 μmol/L. Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina comparativamente com o grupo placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p = 0,006). Para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina, a média ± DP da tolerância total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do tratamento.

População Pediátrica

A segurança, a eficácia e a farmacocinética populacional de Dicloridrato de Sapropterina foram estudadas em dois estudos em crianças menores de 4 anos com diagnóstico confirmado de fenilcetonúria (PKU).

O estudo SPARK foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e controlado. Cinquenta e seis pacientes pediátricos com PKU com idade entre 2 e 47 meses foram randomizados 1:1 para receber 10 mg kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina, além de uma dieta restrita em fenilalanina (n = 27) ou apenas uma dieta restrita em fenilalanina (n = 29) durante um período de estudo de 26 semanas.

Pretendeu-se que todos os pacientes mantivessem níveis de fenilalanina dentro de uma faixa de 120-360 μmol/L (definido como ≥ 120 a < 360 μmol/L) através da ingestão dietética monitorada durante o período de estudo de 26 semanas. Se, após aproximadamente 4 semanas, a tolerância à fenilalanina do paciente não tivesse aumentado em > 20% em comparação com o início do estudo, a dose de Dicloridrato de Sapropterina era aumentada em uma única etapa para 20 mg/kg/dia.

Os resultados do estudo demonstraram que a dosagem diária com 10 ou 20 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina e a dieta restrita em fenilalanina levou a melhoras estatisticamente significativas na tolerância dietética de fenilalanina em comparação com a restrição dietética de fenilalanina sozinha, mantendo os níveis sanguíneos de fenilalanina dentro da faixa alvo (≥ 120 a < 360 μmol/L). Apenas dois pacientes precisaram de uma dose de 20 mg/kg/dia. A tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta do grupo que recebeu Dicloridrato de Sapropterina mais dieta restrita em fenilalanina foi de 80,6 mg/kg/dia, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) em comparação com a tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta no grupo que só recebeu terapia dietética de fenilalanina (50,1 mg/kg/dia).

O segundo estudo (PKU-015) foi um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, em 93 pacientes pediátricos com PKU, com idades entre 1 mês e 6 anos, que apresentavam níveis de fenilalanina maiores ou iguais a 360 μmol/L na triagem. Todos os pacientes foram tratados com 20 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina por dia e mantidos com uma dieta restrita em fenilalanina. Na Semana 4, 65 pacientes (70%) foram identificados como respondedores. A média (± DP) de redução de fenilalanina no sangue aos 6 meses foi de -93,9 (± 209,93) µmol/L.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterápico: Diversos produtos do trato alimentar e do metabolismo.
Código ATC: A16AX07.

Mecanismo de ação

A hiperfenilalaninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente causada por mutações recessivas autossômicas nos genes que codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese ou regeneração da 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (no caso da deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de distúrbios causados por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.

O Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, um cofator das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina e triptofano.

A justificativa para administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam PKU responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4, restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Farmacocinética

Absorção

Dicloridrato de Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração sérica máxima (C_max) é atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a extensão de absorção do Dicloridrato de Sapropterina são influenciadas pelo alimento. A absorção de Dicloridrato de Sapropterina é maior após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

A biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade para humanos após a administração oral é desconhecida.

Distribuição

Em estudos não clínicos, O Dicloridrato de Sapropterina foi distribuída principalmente aos rins, glândulas adrenais e fígado, conforme observado pelos níveis de concentrações totais e reduzidas de biopterina. Em ratos, após a administração intravenosa de Dicloridrato de Sapropterina radiomarcada, a radioatividade foi distribuída aos fetos.

Biotransformação

O Dicloridrato de Sapropterina é metabolizado principalmente no fígado em diidrobiopterina e biopterina. Uma vez que o Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, pode-se esperar razoavelmente que sofra o mesmo metabolismo, incluindo regeneração de 6R-BH4.

Eliminação

Após a administração intravenosa a ratos, o Dicloridrato de Sapropterina é excretado principalmente na urina. Após a administração oral, é eliminado principalmente nas fezes, com uma pequena proporção excretada na urina.

Farmacocinética populacional

A análise da farmacocinética populacional do Dicloridrato de Sapropterina, que incluiu pacientes de um mês até aos 49 anos de idade, indicou que o peso corporal é a única covariável que afeta significativamente a depuração ou o volume de distribuição.

Interações medicamentosas

Com base num estudo in vitro, existe potencial de o Dicloridrato de Sapropterina inibir a glicoproteínap (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) no intestino, em doses terapêuticas. A inibição da BCRP requer uma maior concentração intestinal de Dicloridrato de Sapropterina, em comparação com a P-gp, uma vez que a potência inibitória no intestino para a BCRP (IC50 = 267μM) é inferior à potência inibitória para a P-gp (IC50 = 158 μM).

Um estudo in vivo de interação medicamentosa mostrou que em indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de Dicloridrato de Sapropterina (na dose terapêutica máxima de 20 mg/kg) não teve efeito na farmacocinética de uma dose única de digoxina (substrato da P-gp) administrada concomitantemente. Com base nos resultados in vitro e in vivo, não é provável que a coadministração de Dicloridrato de Sapropterina aumente a exposição sistêmica a fármacos que sejam substratos da BCRP.

Dados pré-clínicos de segurança

Dados não clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica (SNC, sistema respiratório, cardiovasculares, geniturinário) e toxicidade reprodutiva.

Não foram vistas alterações renais em saguis após o tratamento crônico com doses orais de até 320 mg/kg por dia, aproximadamente 2,6 vezes a dose mais alta prevista para humanos, com base na área da superfície corporal.

Não foi encontrada evidência clara de atividade teratogênica em ratos e em coelhos, a doses aproximadamente 3 a 10 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano com base na área da superfície corporal.

A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em ratos por via intravenosa. Não foi observado aumento nas concentrações totais de biopterina nos fetos ou no leite de ratos após a administração oral de 10 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina.

Carcinogênese e mutagênese

Não foi observada qualquer atividade tumorigênica em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos com doses de até 250 mg/kg por dia (12,5 a 50 vezes a faixa de doses terapêuticas para humanos).

A sapropterina foi identificada como sendo fracamente mutagênica em células bacterianas e foi detectado um aumento de aberrações cromossômicas em células de pulmão e de ovário de hamster chinês. No entanto, a sapropterina não demonstrou ser genotóxica no teste in vitro com linfócitos humanos nem em testes in vivo do micronúcleo em camundongos.