Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Kovaltry?
Resultados de Eficácia
Foram conduzidos dois estudos multicêntricos, abertos, cruzados, não controlados, randomizados em pacientes tratados previamente (PTPs), adultos e adolescentes, com hemofilia A grave (< 1%). Foi conduzido um estudo multicêntrico, aberto, não controlado em pacientes pediátricos tratados previamente (PTPs) < 12 anos de idade (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs)/ pacientes minimamente tratados (MTPs) < 6 anos de idade (Parte B) com hemofilia A grave.
LEOPOLD I (Estudo 1): O objetivo foi demonstrar a farmacocinética (PK), segurança e eficácia do tratamento profilático e hemostasia durante cirurgias. A duração do estudo foi de 1 ano com uma extensão opcional por mais 1 ano. Foram incluídos setenta e três (73) pacientes previamente tratados de forma profilática ou sob demanda (Parte A: 26 pacientes (PK), Parte B: 62 pacientes (segurança e eficácia) e Parte C: 5 pacientes apenas cirúrgicos ([mais 5 pacientes em extensão para 12 cirurgias]). Cinquenta e cinco (55) pacientes continuaram no estudo de extensão de um ano (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).
LEOPOLD II (Estudo 2): O objetivo foi demonstrar a superioridade do tratamento profilático em relação ao tratamento sob demanda, durante um período de tratamento de 1 ano em 80 pacientes previamente tratados sob demanda. Os pacientes foram randomizados para serem tratados no regime sob demanda ou profilaxia (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).
LEOPOLD Kids (Estudo 3): O objetivo foi avaliar a segurança, eficácia, farmacocinética e manejo perioperatório da hemostasia durante cirurgia em pacientes tratados previamente (PTPs: ≥ 50 DEs) ≤12 anos (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs: ≤ 3 DEs) < 6 anos (Parte B).. Oitenta e dois pacientes (46 pacientes da Parte A, 36 pacientes da Parte B) continuaram no Estudo de extensão. Mais detalhes, consultar a Tabela 2,Tabela 4 e Tabela 6.
Um total de 247 pacientes (204 PTPs e 43 PUPs/MTPs) foram avaliados no programa de estudos, 153 pacientes ≥ 12 anos e 94 pacientes < 12 anos. Duzentos e oito (208) pacientes (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) foram tratados por pelo menos 12 meses, e 98 desses pacientes (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) por pelo menos 24 meses.
Detalhes do desenho do estudo
Tabela 1: Visão geral do Estudo 1 (Fase de tratamento profilático) e Estudo 2
| LEOPOLD I (Estudo 1) | LEOPOLD II (Estudo 2) | |
| Países de recrutamento de pacientes | Dinamarca, Alemanha, Israel, Itália, Polônia, África do Sul, Espanha, Turquia, Reino Unido, Estados Unidos | China, República Tcheca, Japão, México, Romênia, Rússia, Sérvia, África do Sul, Taiwan, Turquia, Estados Unidos |
| Idade média ± desvio padrão | 31,5 ± 12,7 anos | 29,6 ± 11,0 anos |
| Tratamento prévio | Profilaxia: 80,6% | Sob demanda: 100% |
| Número de articulações alvo no basal; média ± desvio padrão | 1,4 ± 1,3 | 3,0 ± 2,1 |
| Histórico de hemorragia articulares (durante 12 meses anteriores ao estudo): média ± desvio padrão dos sangramentos articulares | 8,0 ± 11,9 | 32,1 ± 23,8 |
| Tratamento do estudo | Profilaxia (N = 62)
| Profilaxia (N = 59) 20 – 30 UI/kg 2x/semana (N = 28) 30 – 40 UI/kg 3x/semana (N = 31) Sob demanda (N = 21) |
Tabela 2: Visão geral do Estudo 3
| Parte A | Parte B | ||
| PTPs 0 - < 6 anos | PTPs 6-12 anos | PUPs/MTPs 0 até < 6 anos | |
| Participantes do estudo | N=25 | N=26 | N=43 |
| Região de recrutamento | América do Norte, União Europeia, Israel | América do Norte, União Europeia, Israel | Américas, União Europeia, Israel |
| Idade, média, (faixa) | 3,8 anos (1; 5) | 8,8 anos (6; 11) | 13,6 ± 10,2 meses (1,0-67,0) |
| Tratamento anterior | Profilaxia: 92,0 % dos pacientes | Profilaxia: 65,4 % dos pacientes | NA |
| Regime de tratamento durante o estudo (6 meses)a | 3x/semana ou dias alternados: 64% 2x/semana ou outro regime: 36% | 3x/semana ou dias alternados: 50% 2x/semana ou outro regime: 50% | b |
| Dias de exposição (intervalo médio) | 73,0 (37-103) | 46,0 (1-55) | |
| Dose/Injeção profilática (mediana, faixa) | 36 UI/kg (21 ; 58 UI/kg) | 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg) | 29,1 IU/kgc (9-50 IU/kg ) |
NA= não se aplica.
a Regime de tratamento no início do estudo. Duração do estudo foi 6 meses.
b Vinte e três indivíduos tiveram prescrição com uma frequência de dose maior ou igual a duas vezes por semana na última visita do estudo.
c Um indivíduo foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.
Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) na hemofilia A em todos os grupos etários
Adolescentes (> 12 anos) e Adultos
Um total de 1892 episódios de sangramentos em 110 indivíduos foram tratados com betaoctocogue no Estudo 1 e no Estudo 2. A maioria dos episódios de sangramento foram espontâneos, localizados nas articulações e leve a moderado com relação à gravidade.
No Estudo 1 e no Estudo 2, em um total de 1859 sangramentos tratados, as respostas ao tratamento foram avaliadas pelos indivíduos comparando às suas experiências prévias de tratamento.
Tabela 3: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em adolescentes e adultos tratados com betaoctocogue
| Características dos episódios de sangramento | LEOPOLD I (Estudo 1) | LEOPOLD II (Estudo 2) | ||
| Profilaxia Estudo principal N=62 | Profilaxia Extensão N=55 | Profilaxia N=59 | Sob demanda N=21 | |
| Número total de sangramentos | 241 | 154 | 293 | 1204 |
| Espontâneos n/total (%) | 153/241 (63,5%) | 79/150a (52,7%) | 209/283a (73,9%) | 943/1202a (78,5%) |
| Trauma: n/total (%) | 79/241 (32,8%) | 70/150a (46,7%) | 74/283a (26,1%) | 258/1202a (21,5%) |
| Sangramentos articulares: n/total (%) | 191/241 (79,3%) | 120/154 (77,9%) | 255/293 (87,0%) | 924/1197a (77,2%) |
| Leve/moderado: n/total (%) | 215/241 (89,2%) | 130/153a (84,9%) | 260/293 (88,8%) | 1092/1196a (91,3%) |
| % de sangramentos tratados com ≤2 infusões | 87,0% | 96,2% | 95,3% | |
| Resposta ao tratamento dos sangramentos avaliada como “Excelente” ou “Boa”: n/totalb (%) | 190/235 (80,9%) | 107/149 (71,8%) | 172/279 (61,6%) | 834/1196 (69,7%) |
| Dose mediana por infusão (faixa) | 31,6 UI/kg (14-67 UI/kg) | 29,4 UI/kg (19-49 UI/kg) | 22,0 UI/kg (11-35 UI/kg) | |
a Número total excluindo sangramentos não caracterizados.
b A % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta.
Crianças < 12 anos
Crianças de 0-12 anos previamente tratadas e PUPs/MTPs de 0-6 anos foram avaliadas para demonstrar segurança e eficácia do tratamento profilático. Para detalhes e resultados do estudo veja Tabela 2 e 4.
Um total de 97 episódios de sangramento em 28 indivíduos pediátricos tratados previamente e 105 episódios de sangramento em 37 PUPs/MTPs foram tratados com betaoctocogue. A maioria (96,9% em PTPs e 97,1% em PUPs/MTPs) dos sangramentos foram leves a moderados em relação à gravidade em ambos os grupos. Cinquenta e nove (72,8%) e 62 (59,0%) sangramentos foram relacionados a trauma para indivíduos previamente tratados e pacientes PUPs/MTPs, respectivamente. Durante o período de 6 meses de tratamento, a dose mediana de betaoctocogue para tratamento de episódios de sangramento em indivíduos previamente tratados foi 36,94 UI/kg por infusão (faixa 20,8–71,6 UI/kg).
A dose mediana por injeção para PUPs/MTPs foi 40,5 UI/kg (faixa de 21 a 112).
Tabela 4: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em crianças tratadas com betaoctocogue
| LEOPOLD Kids (Estudo 3) | ||||
| Parte A | Parte B | |||
| Características do episódio de sangramento | PTPs 0 a <6 anos (N=25) | PTPs 6 a 12 anos (N=26) | PTPs 0 a 12 anos (N=51) | PUPs/MTPs < 6 anos (n=43) |
| Número total de sangramentos | 52 | 45 | 97 | 184 |
| Espontâneos: n/total (%) | 8/44a (18,2%) | 12/37a (32,4%) | 20/81a (24,7%) | 39/105a (37,1%) |
| Trauma: n/total (%) | 36/44a (81,8%) | 23/37a (62,2%) | 59/81a (72,8%) | 62/105a (59,0%) |
| Sangramentos articulares: n/total (%) | 10/52 (19,2%) | 22/45 (48,9%) | 32/97 (33,0%) | 25/184 (13,6%) |
| Leve/moderado: n/total (%) | 50/52 (96,2%) | 44/45 (97,8%) | 94/97 (96,9%) | 178/184 (96,8%) |
| % de sangramentos tratados com ≤2 infusões | 92,4% | 86,7% | 89,7% | 78,1% |
| Resposta ao tratamento dos sangramentos avaliada como “Excelente” ou “Boa”: n/totalb (%) | 43/44 (97,8%) | 30/37 (81,0%) | 73/81 (90,1%) | 83/105 (79%) |
| Dose mediana por infusão (faixa) | 38,7 UI/kg (20,8–71,6 UI/kg) | 32,4 UI/kg (21,7–50,0 UI/kg) | 36,9 UI/kg (20,8–71,6 UI/kg) | 40,5 IU/kg (21–112 UI/kg) |
a Número total excluindo sangramentos não caracterizados.
b A % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta.
Dos 43 PUPs/MTPs, houve 20 indivíduos que não desenvolveram um inibidor. Nestes 20 indivíduos, um total de 48 sangramentos foram tratados com betaoctocogue, dos quais 12 (25%) foram espontâneos, 33 (68,8%) foram relacionados a trauma e 10 (20,8%) foram sangramentos articulares. Todos (N = 48, 100%) sangramentos tratados foram de gravidade leve a moderada. Aproximadamente 91,7% dos sangramentos foram tratados com ≤2 infusões. A dose mediana por infusão para tratamento de sangramento foi de 30,7 UI/kg (21–50 UI/kg).
Manejo perioperatório na hemofilia A
Um total de 15 (PTPs: 14; PUP: 1) cirurgias de grande porte e 51 (PTPs: 46; PUPs: 5) cirurgias de pequeno porte foram realizadas em 50 indivíduos (PTPs:43 adultos e adolescentes e 1 criança menor de 12 anos de idade; PUP: 6 crianças menores de 6 anos de idade) com hemofilia A grave. Sete das 14 cirurgias de grande porte em PTPs foram procedimentos ortopédicos, incluindo artroplastias. Aproximadamente 51% das cirurgias de pequeno porte em PTPs foram extrações dentárias. Todos os indivíduos receberam betaoctocogue como injeção em bolus. Nos indivíduos adultos e adolescentes, as doses iniciais administradas de betaoctocogue estavam na faixa de 3000–5000 UI. A dose mediana total no dia da cirurgia foi 107,5 UI/kg (faixa 60 a 207 UI/kg). Em um único indivíduo menor que 12 anos de idade previamente tratado que foi submetido a cirurgia de grande porte, a dose de betaoctocogue inicial total administrada foi 2500 UI (108,7 UI/kg). O indivíduo não tratado previamente com <6 anos de idade que foi submetido a uma cirurgia de grande porte tinha um inibidor do fator VIII de alto título e recebeu uma dose total de 5.000 UI de betaoctocogue no dia da cirurgia.
A perda de sangue, durante e após a cirurgia, ficou dentro dos limites esperados. O controle hemostático foi avaliado pelos cirurgiões como "bom" (sangramento perioperatório ligeiramente, mas não clinicamente aumentado significativamente acima das expectativas para o paciente não hemofílico; tratamento semelhante ao paciente não hemofílico) ou "excelente" (perda de sangue perioperatória semelhante ao não hemofílico paciente) para todas as cirurgias, exceto para uma cirurgia de pequeno porte em um PUP para o qual nenhuma avaliação foi fornecida.
Tratamento profilático (profilaxia de sangramento) para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos
Adolescentes (> 12 anos) e Adultos
Um total de 140 indivíduos foram tratados com betaoctocogue por pelo menos 12 meses com mediana (faixa) de 157 dias de exposição (DEs) (25-178) no Estudo 1, [305 DEs (25-355) inclusive na fase de extensão], e 153 DEs (103-187) no Estudo 2. Em ambos Estudos, indivíduos na população Intenção-de-Tratar (ITT, do inglês Intent-To-Treat) receberam 95% a 100% do número de infusões profiláticas prescritas.
A Tabela 5 resume o consumo e as taxas gerais de sucesso com a profilaxia nos Estudos 1 e 2. A média e a mediana da taxa anualizada de sangramento (ABR, do inglês Annualized Bleeding Rate) para a população ITT no Estudo 1 foi de 3,8 ± 5,2 e 1 sangramento/ano, respectivamente. No Estudo 2, uma comparação das taxas de sangramento entre os indivíduos recebendo terapia sob demanda versus profilaxia (por ANOVA) demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0.0001) na ABR mediana em indivíduos recebendo terapia sob demanda (60 sangramentos por ano) quando comparados com indivíduos recebendo profilaxia (2 sangramentos por ano). No Estudo 2, a ABR média em indivíduos recebendo terapia sob demanda foi 57,7 ± 24,6 versus 4,9 ± 6,8 em indivíduos recebendo profilaxia.
Tabela 5: ABR em indivíduos Adolescentes e Adultos no Estudo 1 / Estudo 2, Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia)
| Adolescentes e Adultos 12-65 anos | ||||
| Estudo 1 | Estudo 2 | |||
| 2 x/dose semanal | 3 x/dose semanal | 2 x/dose semanal | 3 x/dose semanal | |
| Participantes do Estudo | 18 | 44 | 28 | 31 |
| Mediana de Dose/injeção de profilaxia, UI/kg peso corpóreo (mín, máx) | 35 UI/kg (21; 42 UI/kg) | 31 UI/kg (24; 43 UI/kg) | 30 UI/kg (21; 34 UI/kg) | 37 UI/kg (30; 42 UI/kg) |
| ABR mediana (IQRa Q1; Q3) | ||||
| Todos os sangramentos | 1,0 (0,0; 8,0) | 2,0 (0,5; 5,0) | 4,0 (0,0; 8,0) | 2,0 (0,0; 4,9) |
| Sangramentos espontâneos | 0,5 (0,0; 2,0) | 1,0 (0,0; 3,9) | 2,0 (0,0; 6,5) | 0,0 (0,0; 3,0) |
| Sangramentos articulares | 0,5 (0,0; 7,0) | 1,8 (0,0; 3,0) | 2,5 (0,0; 7,5) | 1,0 (0,0; 4,0) |
| Indivíduos com zero episódio de sangramentob % (n) | 37,5% (6/16c) | 62,5% (10/16c) | 28,6% (8/28d) | 25,8% (8/31d) |
a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil).
b Observação do período de um ano de tratamento.
c n=número total de indivíduos com zero sangramento.
d n= número total de indivíduos randomizados para os braços de tratamento.
Crianças < 12 anos
Na Parte A, um total de 51 pacientes tratados previamente (PTPs) foram tratados com betaoctocogue por pelo menos 6 meses com mediana (faixa) de 73 DEs (37-103). Indivíduos receberam > 95% do número de infusões profiláticas prescritas. Para os 42 indivíduos que receberam tratamento profilático com betaoctocogue na Parte B, a duração mediana do tratamento profilático foi de aproximadamente 161,5 dias (intervalo de 13 a 656 dias), com uma mediana (intervalo) de 44,5 DEs (intervalo de 1 a 55 dias). Veja a Tabela 6.
Em crianças de 12 anos de idade ou mais novas (n=51), a mediana (IQR Q1; Q3) da ABR de 48 horas após infusão profilática foi 0 (0; 4) para todos os sangramentos, e 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e articulares. A mediana (IQR Q1; Q3) da ABR durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 1,9 (0; 6) para todos os sangramentos, 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e 0 (0; 2) para sangramentos articulares. A ABR média de 48 horas após infusão profilática foi 2,04 ± 2,91. A ABR média a qualquer tempo durante o regime profilático foi 3,75 ± 4,98.
Em ambos grupos etários (0 a <6 anos e 6 a 12 anos), a ABR para sangramentos espontâneos e sangramentos articulares de 48 horas após tratamento profilático [mediana da ABR (IQR Q1; Q3)] foi 0 (0; 0). O número mediano (IQR Q1; Q3) anualizado de sangramentos espontâneos durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 0). A mediana (IQR Q1; Q3) do número anualizado de sangramentos articulares durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 1,9) no grupo de 0 a <6 anos e 0 (0; 2,1) no grupo de 6 a 12 anos (ver Tabela 6).
A maioria (32/53) dos sangramentos que ocorreram dentro de 48 horas após uma infusão profilática anterior foram relacionados a trauma. Vinte e três (45,1%) indivíduos não reportaram nenhum sangramento duramente os 6 meses do período profilático.
Tabela 6: ABR em crianças de 12 anos de idade ou mais jovens no Estudo 3: Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia)
| Crianças de 12 anos de idade ou mais jovens | |||
| Estudo 3 | |||
| 0 - < 6 anos | 6 – 12 anos | PUPs/MTPs <6 anos | |
| Participantes do estudo | 25 | 26 | 43 |
| Mediana de dose/injeção profilática, UI/kg de peso corpóreo (mín, máx) | 36 UI/kg (21; 58 UI /kg) | 32 UI/kg (22; 50 UI/kg) | 29,1 IU/kg e (9-50 IU/kg ) |
| ABR mediana (IQRa Q1; Q3) | |||
| Todos os sangramentos | 2,0b (0,0; 6,0) | 0,9b (0,0; 5,8) | 4,7 (2,1; 8,9) |
| Sangramentos espontâneos | 0b (0; 0) | 0b (0; 0) | 0,0 (0; 2,2)b |
| Sangramentos articulares | 0b (0; 1,9) | 0b (0; 2,1) | 0,0 (0; 1,6)b |
| Indivíduos com zero episódio de sangramentoc % (n) | 45 (23/51d) | 8 (18,6%) | |
a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil).
b Independente do tempo de infusão.
c Observação do período de 6 meses de tratamento.
d n=número total de indivíduos com zero sangramento.
e Um sujeito foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.
Em PUPs/MTPs, a ABR média para todos os sangramentos dentro de 48 horas após a infusão profilática foi de 1,9 ± 3,3. A ABR média para todos os sangramentos em qualquer momento durante o regime profilático foi de 7,1 ± 8,6.
Em PUPs/MTPs que não desenvolveram um inibidor (N=20), 12 indivíduos não experienciaram nenhum episódio de sangramento dentro de 48 horas após uma infusão profilática, 5 dos quais não tiveram episódios de sangramento durante todo o período de tratamento profilático. Para os 20 indivíduos sem inibidor do Fator VIII, a mediana (IQR Q1; Q3) ABR dentro de 48 horas após a infusão profilática foi 0 (0; 1,8) [média: 0,9 ± 1,4] para todos os sangramentos. A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 2,9 (0,6; 7,4) [média; 4,6 ± 5,0] para todos os sangramentos.
LEOPOLD Kids (Estudo 3) - Estudo de extensão
Dos 94 indivíduos tratados nos estudos principais do LEOPOLD Kids, 82 indivíduos (46 indivíduos da Parte A, 36 indivíduos da Parte B) continuaram no estudo de extensão por um tempo médio de 3,1 anos (variação de 0,3 a 6,4 anos). Para estes 82 indivíduos, a mediana do tempo total em todo o estudo (principal e extensão) foi de 3,8 anos (intervalo de 0,8 a 6,7 anos). A maioria dos indivíduos (76 de 82, 92,7%) acumulou pelo menos 100 DEs cumulativos.
Resultados de eficácia
Durante o estudo de extensão, 67 indivíduos receberam betaoctocogue como tratamento profilático por uma mediana de 3,8 anos (intervalo de 0,5 a 6,4 anos). A dose média por infusão profilática foi de 34 UI/kg (intervalo de 16 - 57 UI/kg), e a maioria dos indivíduos (621 de 67; 92,591%) recebeu profilaxia com uma frequência de dosagem de pelo menos 2 vezes por semana durante o estudo de extensão.
A mediana (Q1: Q3) ABR para sangramentos totais ocorrendo dentro de 48 h após uma infusão profilática foi de 0,7 (0,0 a 1,9). A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 1,9 (0,3 - 3,9).
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Betaoctocogue fornece um meio de repor temporariamente o fator VIII de coagulação ausente para uma homeostase efetiva.
Efeitos farmacodinâmicos
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) é prolongado em pessoas com hemofilia. A determinação do TTPa é um ensaio convencional in vitro para avaliar a atividade biológica do fator VIII. O tratamento com rFVIII (FVIII recombinante) normaliza o TTPa de maneira semelhante ao obtido com o fator VIII plasmático.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas (PK) de betaoctocogue foram investigadas em 3 estudos em pacientes previamente tratados, adultos e crianças, em comparação com o fator VIII de coagulação. Para todas as avaliações farmacocinéticas, foram administrados 50 UI/kg de betaoctocogue ou fator VIII de coagulação. Foram coletadas amostras sanguíneas seriadas durante 48 horas em adultos e durante 24 horas em crianças < 12 anos de idade.
A farmacocinética foi avaliada em 26 pacientes previamente tratados (PTPs) (idade de 12 a 61 anos) com hemofilia A grave seguindo 50 UI/kg de fator VIII de coagulação ou betaoctocogue em um estudo randomizado, cruzado com pelo menos ≥ 3 dias de washout. Ambos os produtos foram avaliados usando ensaio cromogênico para essa análise farmacocinética.
Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação usando o método de um estágio
| Parâmetro [unidade] | Betaoctocogue | Fator VIII de coagulação | Total (N=26) | |||
| 12-17 anos | ≥18 anos | Total | 12-17 anos | ≥18 anos | ||
| N=5 | N=21 | N=26 | N=5 | N=21 | ||
| AUC [UI*h/dL] | 979,6 (30,6) | 1520,8 (34,2) | 1397,5 (37,9) | 932,8 (33,7) | 1242,3 (38,9) | 1175,7 (39,2) |
| Cmáx [UI/dL] | 88,4 (30,8) | 98,6 (15,1) | 96,6 (18,8) | 107,2 (20,3) | 99,9 (20,1) | 101,3 (19,9) |
| t½ [h] | 11,7 (9,8) | 13,8 (27,7) | 13,4 (26,0) | 10,9 (21,3) | 12,5 (25,4) | 12,2 (24,9) |
| MRTIV [h] | 16,1 (4,9) | 19,0 (31,1) | 18,4 (28,6) | 14,3 (13,8) | 16,6 (29,5) | 16,1 (27,6) |
| Vss [dL/kg] | 0,82 (27,7) | 0,63 (17,0) | 0,66 (21,8) | 0,77 (27,4) | 0,67 (27,8) | 0,69 (27,7) |
| CL [dL/h/kg] | 0,051 (30,6) | 0,033 (34,2) | 0,036 (37,9) | 0,054 (33,7) | 0,040 (38,9) | 0,043 (39,2) |
Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [CV%]) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação usando ensaio cromogênico
| Parâmetro [unidade] | Betaoctocogue | Fator VIII de coagulação | Total (N=26) | |||
| 12-17 anos | ≥18 anos | Total | 12-17 anos | ≥18 anos | ||
| N=6 | N=20 | N=26 | N=5 | N=21 | ||
| AUC | 1519,5 | 1989,8 | 1889,2 (36,1) | 1347,6 | 1646,0 (40,0) | 1583,9 |
| [UI*h/dL] | (30,1) | (35,9) | (38,8) | (39,9) | ||
| Cmáx [UI/dL] | 124,0 (46,4) | 131,6 (15,8) | 130,1 (23,0) | 113,2 (38,1) | 142,3 (17,7) | 136,2 (23,8) |
| t½ [h] | 13,7 (35,9) | 13,8 (27,0) | 13,8 (28,0) | 13,0 (17,3) | 11,8 (30,3) | 12,0 (28,2) |
| MRTIV [h] | 19,2 (28,4) | 19,3 (27,2) | 19,3 (26,8) | 18,2 (19,9) | 16,1 (28,8) | 16,5 (27,4) |
| Vss [dL/kg] | 0,63 (57,6) | 0,49 (21,1) | 0,51 (31,0) | 0,67 (51,5) | 0,49 (23,6) | 0,52 (32,0) |
| CL [dL/h/kg] | 0,033 (30,1) | 0,025 (35,9) | 0,026 (36,1) | 0,037 (38,8) | 0,030 (40,0) | 0,032 (39,9) |
A AUC (Área sob a curva, do inglês Area Under the Curve) foi aproximadamente 19% maior, o CL (Clearance) 16% menor (p < 0,0005) e a meia vida (t½) cerca de 10% maior (p < 0,05) para betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação. Em ambos os ensaios, os Intervalos de Confiança de 90% para a razão betaoctocogue/fator VIII de coagulação de Cmáx estavam dentro dos critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25. A biodisponibilidade de betaoctocogue foi pelo menos não inferior à de fator VIII de coagulação. Para a AUC, o Intervalo de Confiança de 90% foi de 1,13 a 1,25 quando se utilizou o método de um estágio e de 1,11 a 1,28 quando se utilizou o ensaio cromogênico. No geral, os dados demonstram a não inferioridade da farmacocinética de betaoctocogue em comparação com fator VIII de coagulação.
A farmacocinética foi reavaliada em 19 pacientes após 6 a 12 meses.
Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos para betaoctocogue após administração única e repetida usando o método de um estágio
| Parâmetro [unidade] | Betaoctocogue (N=19) Média geométrica (%CV) | |
| PK de Dose Única | PK de Dose Repetida | |
| AUC [UI*h/dL] | 1575,6 (33,9) | 1725,2 (34,6) |
| Cmáx [UI/dL] | 95,7 (13,5) | 119,9 (22,0) |
| t½ [h] | 14,1 (27,7) | 13,8 (27,4) |
Tabela 10: Parâmetros Farmacocinéticos para betaoctocogue após administração de dose única e repetida usando o ensaio cromogênico
| Parâmetro [unidade] | Betaoctocogue (N=19) Média geométrica (%CV) | |
| PK de Dose Única | PK de Dose Repetida | |
| AUC [UI*h/dL] | 2054,9 (36,3) | 2007,4 (31,8) |
| Cmáx [UI/dL] | 133,6 (15,0) | 126,6 (18,6) |
| t½ [h] | 13,8 (28,6) | 13,2 (28,8) |
Medidas de farmacocinética repetidas após 6 a 12 meses de tratamento profilático com betaoctocogue não indicaram quaisquer alterações relevantes nas características farmacocinéticas após o tratamento em longo prazo.
Parâmetros farmacocinéticos calculados a partir de 19 pacientes com < 12 anos de idade estão disponíveis para 8 pacientes na faixa etária de 0 a < 6 anos e 11 pacientes na faixa etária de 6 a < 12 anos como mostrado na Tabela 11.
Tabela 11: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para betaoctocogue em crianças < 12 anos baseado em ensaio cromogênico
| Parâmetro [unidade] | PTPs 0 - < 6 anos N=8 | PTPs 6 < 12 anos N=11 | PTPs Total N=19 |
| Média geométrica (%CV) | Média geométrica (%CV) | Média geométrica (%CV) | |
| AUC [UI*h/dL]a | 1499,3 (27,64) | 1010,5 (59,3) | 1178,1 (52,4) |
| Cmáx [UI/dL] | 85,3 (36,6) | 82,2 (24,5) | 83,5 (29,2) |
| t1/2 [h]a | 11,8 (20,6) | 11,0 (31,2) | 11,3 (27,1) |
| CL [dL/h/kg]a | 0,032 (28,6) | 0,049 (59,5) | 0,042 (53,6) |
| MRTIV [h]a | 17,4 (19,3) | 15,9 (37,6) | 16,5 (31,1) |
| Vss [dL/kg]a | 0,56 (23,3) | 0,79 (29,6) | 0,69 (32,0) |
a n=7 para pacientes previamente tratados (PTPs) 0 a < 6 anos.
Crianças menores de 12 anos de idade têm concentrações plasmáticas mais baixas em comparação com pacientes previamente tratados (PTPs) > 12 anos de idade. A meia vida (t1/2) entre os grupos etários é semelhante.
O modelo farmacocinético populacional foi desenvolvido usando dados de farmacocinética e de recuperação de 183 pacientes que participaram dos estudos Leopold 1, Leopold 2 e Leopold Kids (≥ 18 anos N=109; de 12 a <18 anos N=23; de 6 a < 12 anos N=26; < 6 anos N=25). A farmacocinética de betaoctocogue é melhor descrita utilizando um modelo de dois compartimentos. Idade, altura, peso, índice de massa corpórea (IMC), massa corpórea magra (LBW) e raça foram investigados como covariáveis, uma vez que foram considerados de interesse clínico. A massa corpórea magra explicou grande parte da variabilidade tanto do clearance quanto do volume de distribuição como esperado para um composto distribuído principalmente no plasma. Os parâmetros de farmacocinética previstos usando o modelo populacional de farmacocinética para os pacientes que participaram do estudo farmacocinético foram semelhantes aos observados utilizando métodos não compartimentais.
As análises de todas as recuperações registradas in vivo (RIV, do inglês Recorded In Vivo) em pacientes previamente tratados (PTPs), adultos/adolescentes, demonstrou um aumento mediano de FVIII:C > 2 UI/ dL por UI/kg de peso corpóreo de betaoctocogue administrado com ambos os ensaios. Este resultado é semelhante aos valores reportados para o fator VIII plasmático. Os valores de recuperação in vivo medianos foram 1,62 kg/dL para o grupo etário mais jovem (0 a < 6 anos) e 1,80 kg/dL para o grupo etário mais velho (6 a 12 anos). Não houve alteração relevante ao longo do período de tratamento de 6 a 12 meses.
Tabela 12: Resultados de recuperação in vivo de estudo fase III em adultos previamente tratados (PTPs)
| LEOPOLD (Estudo 1) | LEOPOLD (Estudo 2) | Análises agrupadas | |
| Participantes do estudo | N=59 | N=56 | N=115 |
| Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL por UI/kg) | 2,5 (2,1 ;2,8) | 2,1 (1,7; 2,4) | 2,3 (1,8; 2,6) |
| Resultados com método de um estágio Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL por UI/kg) | 2,2 (1,9; 2,5) | 2,1 (1,7; 2,3) | 2,2 (1,8; 2,4) |
| Razão final/início do período (valores médios, resultados com ensaio cromogênico) | 100% | 105% | 100% |
Pacientes Pediátricos
Tabela 13: Resultados de recuperação in vivo em pacientes previamente tratados (PTPs) pediátricos
| PTPs 0 a < 6 anos | PTPs 6 a 12 anos | |
| Participantes do estudo | N=24 | N=25 |
| Início do estudo Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg) | 1,6 (1,3; 1,9) | 1,7 (1,4; 2,0) |
| Após 6 meses | N=23 | N=25 |
| Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg) (UI/dL por UI/kg) | 1,8 (1,4; 2,0) | 1,8 (1,2; 2,1) |
Diferenças Étnicas
As diferenças étnicas na farmacocinética de betaoctocogue são improváveis porque a eliminação de betaoctocogue, uma preparação proteica, não é mediada pela depuração com enzimas que fazem o metabolismo de fármacos com polimorfismo genético. A análise farmacocinética da população contendo pacientes brancos (n = 132), asiáticos (n = 31), negros (n = 11) e hispânicos (n = 10) indicou que não houve diferenças étnicas significativas nas raças incluídas nos estudos.
Dados pré-clínicos de segurança
Estudos não-clínicos avaliando betaoctocogue em modelos de eficácia em camundongos com hemofilia A demonstraram restauração da hemostasia. O programa não-clínico de segurança não identificou nenhuma preocupação para os seres humanos com base nos estudos de segurança farmacológica, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
Embriotoxicidade/Teratogenicidade
O desenvolvimento embrio-fetal não foi avaliado em animais uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena; além disso a população de pacientes é principalmente masculina.
Toxicidade reprodutiva
Nenhum efeito nos órgãos reprodutivos masculinos foi observado em estudos de toxicidade por administração repetida. O FVIII é uma proteína endógena, e nenhum efeito na fertilidade com esta proteína foi observado em seres humanos.
Genotoxicidade e carcinogenicidade
Betaoctocogue demonstrou ser não-genotóxico no ensaio de linfoma de camundongos. Estudos carcinogênicos não foram realizados uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena e o rFVIII (FVIII recombinante) não demonstrou nenhum potencial genotóxico ou carcinogênico.
Toxicidade de dose repetida
Doses várias vezes superiores à dose clínica recomendada (relacionada com o peso corpóreo) não demonstraram nenhuma toxicidade em estudos de dose única e multidose em ratos, coelhos e cães.
Avaliação de risco ambiental
Não aplicável.