Ação da Substância - Kivexa

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

O abacavir e a lamivudina foram usados como componentes de terapia antirretroviral combinada tanto em pacientes que nunca haviam recebido essa medicação quanto naqueles que já a haviam recebido. A terapia combinada incluiu outros agentes antirretrovirais da mesma classe ou de classes diferentes, como inibidores de protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Demonstrou-se que abacavir e lamivudina como componentes do comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina são bioequivalentes a abacavir e lamivudina em administração separada (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas). A eficácia clínica da terapia antirretroviral combinada que contém abacavir mais lamivudina, administrada uma ou duas vezes por dia, foi confirmada nos estudos descritos a seguir.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30024), 654 pacientes vivendo com HIV nunca antes submetidos à terapia antirretroviral foram randomizados para receber abacavir, 300 mg duas vezes por dia, ou zidovudina, 300 mg duas vezes por dia, ambos combinados com lamivudina, 150 mg duas vezes por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas.

Na população com intenção de tratar, 70% dos pacientes do grupo de abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo de zidovudina, atingiram resposta virológica representada por níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 50 cópias/mL na semana 48. Os pacientes foram estratificados no início do estudo com base em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. Demonstrou-se que o grupo de abacavir é não inferior em comparação com o grupo de zidovudina nos subgrupos de carga viral geral e do início do estudo. Esse estudo confirma a não inferioridade de um esquema que contenha abacavir mais lamivudina em comparação com um esquema usado mais amplamente, de zidovudina mais lamivudina.

O esquema de abacavir e lamivudina uma vez por dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30021), com 770 adultos vivendo com HIV que nunca haviam sido submetidos à terapia. Os pacientes foram randomizados para receber abacavir, 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em ambos os casos em combinação com lamivudina, 300 mg uma vez por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A estratificação dos pacientes no início do estudo baseou-se em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 01 - Resposta virológica baseada em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 <50 cópias/mL na semana 48 (população ITT exposta)

ITT: intenção de tratar; ABC: abacavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz.

Demonstrou-se que o grupo de abacavir uma vez por dia é não inferior em comparação com o grupo de duas vezes por dia nos subgrupos de carga viral no início do estudo e geral. Conforme relatos, a incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos de tratamento. Avaliou-se a análise genotípica de todos os indivíduos com falha virológica (confirmada por níveis de RNA do HIV maiores que 50 cópias/mL). Houve baixa incidência geral de falha virológica no grupo de tratamento de uma vez por dia e no de duas vezes (10% e 8% respectivamente). Além disso, por motivos técnicos, a genotipagem se restringiu a amostras de RNA do HIV-1 superiores a 500 cópias/mL.

Esses fatores resultaram em pequeno tamanho amostral. Portanto, não é possível tirar conclusões sólidas relativas às diferenças das mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos. O resíduo de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi uniformemente a posição mais frequente das mutações associadas à resistência a ITRNs (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. As mutações Y115F e K65R se mostraram incomuns.

Antiretroviral Pregnancy Registry

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatórios prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a gravidez, que resultaram em bebês nascidos com vida. Isso consiste em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente.

A prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de 3,1 % (2,0 - 4,4 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,7 % (1,9 - 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.

O Antiretroviral Pregnancy Registry tem recebido relatos de mais de 11.000 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascimento. Isto consiste em mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro trimestre e incluiu 135 e 198 deficiências congênitas, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de deficiências no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6 - 3,7 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,8% (2,4 - 3,2 %). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. O Antiretroviral Pregnancy Registry não mostra nenhum aumento do risco de deficiências congênitas graves para a lamivudina em comparação com a taxa de base.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Código ATC: J05A R02.

Mecanismo de ação

O abacavir e a lamivudina são ITRNs, além de inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. Lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do HIV. Contudo, sua principal atividade antiviral se dá por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em término dessa cadeia. Os trifosfatos de abacavir e de lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.

Em um estudo feito com 20 pacientes vivendo com HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por dia, com a administração de apenas uma dose de 300 mg antes das 24 horas do período de amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio do abacavir 600 mg uma vez por dia foram comparadas às do abacavir 300 mg duas vezes por dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV.

As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em células mononucleares de sangue periférico foram mais altas com o abacavir 600 mg uma vez por dia, com relação a AUC24,ss (32% maior), C_máx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maiores), em comparação ao abacavir 300 mg duas vezes por dia. Entre os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP se prolongou até 16 a 19 horas em comparação com a meia-vida plasmática da lamivudina, de 5 a 7 horas.

As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio da lamivudina 300 mg uma vez por dia por sete dias em comparação às da lamivudina 150 mg duas vezes por dia por sete dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a AUC24,ss e C_máx, 24,ss.

Entretanto, os valores se mostraram menores em comparação ao regime de 150 mg duas vezes por dia. A variação entre indivíduos foi maior com as concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular em comparação à variação entre os valores das concentrações plasmáticas da lamivudina. Esses dados apoiam o uso de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia no tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, a eficácia e a segurança da administração diária dessa combinação foram demonstradas em um estudo clínico pivotal (CNA30021.

Efeitos Farmacodinâmicos

Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir. Não foram observados efeitos antagonistas in vitro da lamivudina com outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança do aminoácido M184V perto do local ativo da TR viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes vivendo com HIV-1 e submetidos a terapia antirretroviral que contém lamivudina.

Os mutantes M184V apresentam grande redução de sensibilidade à lamivudina e mostram menor capacidade de replicação viral in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a ela quando adquirem, simultaneamente, resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem definida.

Os isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas da região do códon da TR (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo, exigindo múltiplas mutações para atingir aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser uma concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar menor sensibilidade à lamivudina, zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina.

A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e antirretrovirais de outras classes, como inibidores de protease (IPs) ou inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs), não é provável. Demonstrou-se menor sensibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com replicação viral descontrolada que foram pré-tratados com outros inibidores análogos de nucleosídeos e são resistentes a eles.

Não há probabilidade de que os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a ITRNs sejam sensíveis ao abacavir. A resistência cruzada concedida pela TR M184V é limitada dentro da classe de inibidores análogos de nucleosídeos de agentes antirretrovirais. A zidovudina, a estavudina, o abacavir e o tenofovir mantêm suas atividades antirretrovirais contra o HIV-1 resistente à lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.

Propriedades Farmacocinéticas

Demonstrou-se que o comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina é bioequivalente ao abacavir e à lamivudina em administração isolada. Isso foi constatado em um estudo de bioequivalência cruzada de três vias – dose única de Sulfato de Abacavir + Lamivudina em jejum, contra dois comprimidos de 300 mg de abacavir mais dois comprimidos de 150 mg de lamivudina em jejum, comparado a Sulfato de Abacavir + Lamivudina administrado com uma refeição rica em gordura – em voluntários saudáveis (n=30).

Não houve, em jejum, diferença significativa de extensão de absorção, de acordo com a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) e a concentração máxima (C_máx) de cada componente. Também não se observou efeito clinicamente significativo do alimento sobre Sulfato de Abacavir + Lamivudina, seja na administração em estado de jejum, seja na pós-prandial. Esses resultados indicam que Sulfato de Abacavir + Lamivudina pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são apresentadas abaixo.

Absorção

O abacavir e a lamivudina são bem absorvidos, de forma rápida, depois da administração oral. A biodisponibilidade absoluta, após uso oral, do abacavir é de 83% e da lamivudina é de 80% a 85%. O tempo médio até as concentrações séricas máximas (Tmáx) é de cerca de 1,5 hora com abacavir e de 1,0 hora com lamivudina. Depois de uma única dose oral de 600 mg de abacavir, a C_máx média é de 4,26 µg/mL e a AUC média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez por dia durante sete dias, a C_máx média em estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.

Distribuição

Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente. Estudos de ligação de proteína plasmática in vitro indicam que o abacavir tem ligação de baixa a moderada (~49%) às proteínas do plasma humano em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e baixa ligação à proteína plasmática (menos de 36%). Isso indica baixa probabilidade de interações com outros produtos medicamentosos por meio do deslocamento da ligação à proteína plasmática.

Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cerebroespinhal (LCR).

Ensaios feitos com abacavir demonstram razão entre a AUC do LCR e a do plasma de 30% a 44%. Os valores observados das concentrações máximas são nove vezes maiores que o IC50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou de 0,26 µM quando o abacavir é administrado em comprimidos de 600 mg duas vezes por dia. A razão média das concentrações séricas/LCR da lamivudina, de 2 a 4 horas depois da administração oral, foi de cerca de 12%. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidas.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e menos de 2% da dose administrada é excretada por via renal de forma inalterada.

As vias primárias de metabolismo no ser humano são a álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir ácido 5’-carboxílico e 5’- glicuronídeo, responsáveis pela metabolização de 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente depurada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).

Eliminação

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 hora. Depois de diversas doses orais de 300 mg duas vezes por dia, não há acúmulo significativo desse fármaco. A eliminação do abacavir se dá através do metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos, principalmente na urina. Os metabólitos e a droga inalterada são responsáveis pela eliminação de aproximadamente 83% da dose administrada de abacavir na urina. O restante é eliminado nas fezes.

Observou-se meia-vida de eliminação da lamivudina de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de cerca de 0,32 L/h/kg, predominantemente por depuração renal (mais de 70%), através do sistema de transporte catiônico orgânico.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado.

Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia-vida. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela hepatopatia. Contudo, seus índices de formação e eliminação diminuíram.

Uma redução de dose de abacavir será provavelmente necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. Uma preparação separada de abacavir deve, portanto, ser usada no tratamento desses indivíduos. Não se estudou a farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Espera-se que as concentrações plasmáticas do abacavir variem e aumentem substancialmente nessa população. Sulfato de Abacavir + Lamivudina não é, portanto, recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Os dados obtidos sobre o uso da lamivudina em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave mostram que sua farmacocinética não é afetada de forma expressiva por essa condição.

Insuficiência renal

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e cerca de 2% desse fármaco é excretado de forma inalterada pela urina. A farmacocinética do abacavir nos pacientes com doença renal em estágio terminal mostra-se similar a dos indivíduos com função renal normal.

Estudos sobre a lamivudina mostram que suas concentrações plasmáticas (AUC) são maiores nos pacientes com insuficiência renal devido à queda da depuração. Uma redução de dose é necessária para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min, portanto deve-se usar uma preparação isolada de lamivudina para tratar essa população.