Ação da Substância - Kimmtrak

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Estudo IMCgp100-202: Melanoma uveal metastático não tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-202 foi um estudo multicêntrico, randomizado, em regime aberto que incluiu pacientes com melanoma uveal metastático positivos para HLA-A*02:01 sem tratamento sistêmico prévio. Os pacientes não podiam ter recebido tratamento sistêmico prévio ou terapêutica localizada (direcionada para o fígado) para o melanoma uveal metastático, exceto para ressecção cirúrgica anterior de doença oligometastática. Os pacientes foram excluídos se tivessem metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou síndrome do QT longo congênita, infarto agudo do miocárdio ou angina do peito instável menos de 6 meses antes do início do tratamento.

Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber tebentafuspe semanalmente através de infusão intravenosa, de acordo com o regime posológico recomendado ou com a escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe, ipilimumabe ou dacarbazina) com as doses aprovadas desses agentes, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes podiam receber tratamento com tebentafuspe, pembrolizumabe ou ipilimumabe após confirmação da progressão da doença se estivessem clinicamente estáveis, estivessem obtendo benefício clínico e não apresentassem sinais de toxicidade inaceitável, tal como determinado pelo investigador. Eram permitidas pausas no tratamento de no máximo 2 semanas consecutivas. A randomização foi estratificada pelo nível de desidrogenase láctea (DHL), um conhecido fator de prognóstico para melanoma uveal irressecável ou metastático.

O resultado primário de eficácia era a sobrevida global (OS) em todos os pacientes randomizados no estudo. Foram realizadas avaliações tumorais a cada 12 semanas. Os resultados de eficácia adicionais eram a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Foi randomizado um total de 378 pacientes; 252 para o grupo de tratamento com tebentafuspe e 126 para o grupo de escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe: 82%; ipilimumabe: 12%; ou dacarbazina: 6%). A mediana etária era de 64 anos (intervalo de 23 a 92 anos); 49,5% dos pacientes tinham ≥ 65 anos de idade, 87% eram caucasianos e 50% eram do sexo feminino. O estado de desempenho ECOG no início do estudo era de 0 (72%) ou 1 (20,4%) ou 2 (0,3%), 36% tinham um nível de DHL elevado e 95% tinham metástases hepáticas.

Neste estudo IMCgp100-202, 43% dos pacientes receberam tratamento com tebentafuspe após a progressão, sem que tenham sido identificados novos sinais de segurança. A mediana da duração do tratamento com tebentafuspe após a progressão foi de 8 semanas. Do total de infusões de tebentafuspe durante o estudo, 21,5% foram administrados após a progressão.

Após a conclusão da análise de eficácia primária, foi permitido aos pacientes do braço de tratamento com a escolha do investigador mudarem para o tratamento com tebentafuspe. Com uma mediana da duração do seguimento de 22,4 meses, a OS atualizada continuava a favorecer o braço do tebentafuspe (RR = 0,58; IC de 95%: 0,44; 0,77). No momento da análise, 16 pacientes tinham mudado para o tratamento com tebentafuspe.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-202

IC = Intervalo de confiança, RR = Razão de risco.
¹ Em uma análise interina pré-especificada, foram observados 150 acontecimentos de SG e foi determinado um limite de valor p para declarar eficácia (0,006) através de uma função de gasto alfa de Lan-Demets com um limite do tipo O’Brien Fleming.
² Valor p bilateral baseado no teste de log-rank estratificado pela DHL.
³ Conforme avaliado pelo investigador utilizando os critérios RECIST v1.1.
⁴ A razão de risco deriva de um modelo de riscos proporcionais estratificado pelo estado de DHL.
⁵ Baseado em ≥ 24 semanas.
⁶ Atualizado com base em todos os pacientes que tiveram a oportunidade de, pelo menos, 3 avaliações radiológicas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global no estudo IMCgp100-202

Estudo IMCgp100-102: Melanoma uveal metastático tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-102 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, em regime aberto que envolveu 127 pacientes tratados com o esquema posológico recomendado na seção 8. Posologia e Modo de Usar. Os pacientes tinham de ser positivos para HLA-A*02:01. Os pacientes eram elegíveis se tivessem apresentado progressão da doença após, pelo menos, 1 ou mais tratamento localizado para o fígado ou terapia sistêmica, incluindo inibidores dos checkpoints imunológico em contexto metastático. Os pacientes eram excluídos se tivessem doença cardíaca clinicamente significativa e presença de metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas.

O parâmetro de eficácia primária foi ORR confirmada conforme avaliada por revisão central independente (ICR) utilizando os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1. Os parâmetros de eficácia secundários foram PFS (sobrevida livre de progressão), DCR (taxa de controle da doença), DOR (duração da resposta) e OS (sobrevida global).

A mediana etária era de 61 anos, 50% eram do sexo feminino, 99% eram caucasianos, a pontuação do estado de desempenho ECOG era de 0 (70%) ou 1 (30%) e 96% dos pacientes tinham metástases hepáticas. Os tratamentos anteriores incluíam imunoterapia (73% dos pacientes), incluindo inibidores dos checkpoints imunológico (PD-1/PD-L1, 65%; CTLA-4, 31%) e terapêutica localizada para o fígado (45%). Os resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102 estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102

¹ Conforme avaliado por revisão central independente utilizando os critérios RECIST v1.1.
² Baseado em ≥ 24 semanas.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tebentafuspe em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do melanoma ocular.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O tebentafuspe é uma proteína de fusão biespecífica, composta por um receptor das células T (TCR; domínio de direcionamento) fundido com um fragmento de anticorpo direcionado para o CD3 (cluster de diferenciação 3: domínio efetor). A extremidade do TCR liga-se com elevada afinidade a um peptídeo gp100 apresentado pelo antígeno leucocitário humano – A*02:01 (HLA-A*02:01) – na superfície celular das células do melanoma uveal, e o domínio efetor liga-se ao receptor do CD3 nas células T policlonais.

Forma-se uma sinapse imunológica quando o domínio de direcionamento TCR do tebentafuspe se liga às células do melanoma uveal e o domínio efetor CD3 se liga às células T policlonais. Esta sinapse imunológica resulta no redirecionamento e na ativação das células T policlonais, independentemente da especificidade do TCR nativo. As células T policlonais ativadas pelo tebentafuspe libertam citocinas inflamatórias e proteínas citolíticas, o que resulta na lise direta das células tumorais do melanoma uveal.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada uma redução temporária e clinicamente não significativa nas contagens de linfócitos no sangue após o tratamento com tebentafuspe. Os linfócitos diminuíram no dia seguinte às primeiras 3 doses e regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Após o tratamento com tebentafuspe, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de citocinas pró inflamatórias e quimiocinas em amostras colhidas após as primeiras três doses. Os valores máximos foram observados entre 8 e 24 horas após o tratamento com tebentafuspe e os níveis regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética do tebentafuspe parece ser linear e proporcional à dose ao longo de um intervalo posológico de 20 mcg a 68 mcg. Após infusão intravenosa semanal em pacientes com melanoma uveal metastático, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) alcançaram 4,2 ng/mL - 13,7 ng/mL imediatamente no fim da infusão (T = 0,5 horas), esses resultados foram determinados a partir do estudo pivotal IMCgp100-202 (4.200 pg/mL para C1D1 (20 mcg dose) e 13.700 pg/mL para C1D15 (68 mcg dose).

Não foi observado acúmulo com um regime posológico semanal com as doses terapêuticas alvo.

Distribuição

O tebentafuspe não se distribuiu extensamente e apresentou um volume de distribuição comparável ao volume sanguíneo (5,25 l).

Biotransformação

A via metabólica do tebentafuspe não foi caracterizada. Tal como outras proteínas terapêuticas, é de esperar que o tebentafuspe seja degradado em pequenos peptídeos e em aminoácido através das vias catabólicas

Eliminação

A excreção do tebentafuspe não está totalmente caracterizada. Com base no seu tamanho molecular que é semelhante ao limiar de exclusão de tamanho de filtração glomerular, poderão ser excretadas pequenas quantidades de tebentafuspe na urina.

Após a administração de tebentafuspe em pacientes com melanoma uveal metastático, a depuração sistêmica estimada foi de 4,29 L/d, com uma semivida terminal de 6 a 8 horas.

Populações especiais

Uma análise de farmacocinética populacional indicou que não existia um efeito significativo do peso (43 kg a 163 kg), sexo, raça e idade (23 a 91 anos) na depuração do tebentafuspe.

Disfunção renal

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com compromisso renal.

Não foi identificado qualquer impacto nos parâmetros de segurança e de eficácia em pacientes com comprometimento renal leve (depuração da creatinina [CrCl] entre 60 mL/min e 89 mL/min) a moderado (CrCl entre 30 mL/min e 59 mL/min) e não se recomendam quaisquer ajustes posológicos. Existem dados limitados de pacientes (< 5%) com comprometimento renal moderado e não existe informação disponível de pacientes com compromisso renal grave (CrCl < 30 mL/min).

Disfunção hepática

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático. Análises de FC populacional demonstraram que as elevações da ALT/AST no início do estudo e durante o tratamento não tiveram impacto na farmacocinética do tebentafuspe. Não se recomenda qualquer ajuste posológico com base nos níveis de ALT/AST.

Dados de segurança pré-clínica

O tebentafuspe é uma proteína específica do ser humano e não existem espécies animais relevantes nas quais a toxicologia não clínica do tebentafuspe possa ser testada.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva e desenvolvimento com tebentafuspe.