Ação da Substância - Incivo

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de telaprevir em pacientes com hepatite C genótipo 1 crônica foram avaliadas em três estudos fase 3: dois no tratamento de pacientes virgens de tratamento e um em pacientes previamente tratados (com recidiva, resposta parcial e resposta nula). Nestes estudos (108, 111 e C216), os pacientes tinham doença hepática compensada, ácido ribonucleico de vírus da hepatite C (HCV RNA) detectável e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica. Exceto se indicado de outra forma, telaprevir foi administrado na dose de 750 mg a cada 8 horas; a dose de alfapeginterferona 2a foi 180mcg/semana e de ribavirina foi 1.000 mg/dia (pacientes pesando <75 kg) ou 1.200 mg/dia (pacientes pesando > 75 kg). Os valores do HCV RNA plasmático foram mensurados usando o teste Cobas TaqMan para HCV (versão 2.0) para uso com o “High Pure System”. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação de 25 UI/mL. Na descrição dos resultados do estudo fase 3 abaixo, a resposta virológica sustentada (RVS), considerada cura virológica, foi definida com base na avaliação do HCV RNA na semana 72 do estudo, utilizando a última medida deste período. No caso de dados faltantes na semana 72, foi usada a última medida de HCV RNA a partir da semana 12 de acompanhamento. Além disso, o limite de quantificação de 25 UI/mL foi utilizado para determinar a RVS.

Eficácia em adultos virgens de tratamento

Estudo 108 (ADVANCE)

Um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado com placebo conduzido em pacientes virgens de tratamento. Telaprevir foi administrado nas primeiras 8 semanas de tratamento (esquema T8/PR) ou nas primeiras 12 semanas de tratamento (esquema T12/PR). Cada um destes grupos foram tratados em combinação com a alfapeginterferona 2ª e ribavirina por 24 ou 48 semanas. Os pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas receberam 24 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina, e os pacientes que não apresentavam níveis indetectáveis de HCV RNA na 4ª e 12ª semanas receberam 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina. O esquema do grupo controle (Pbo/PR) tinha uma duração fixa de 48 semanas de tratamento, com administração do placebo correspondente do telaprevir durante as primeiras 12 semanas e alfapeginterferona 2ª e ribavirina durante 48 semanas.

Os 1088 pacientes recrutados tinham idade mediana de 49 anos (variação:18-69 anos); 58% dos pacientes eram homens, 23% tinham índice de massa corporal > 30kg/m²; 9% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 77% tinham níveis de HCV RNA > 800.000 UI/mL na linha de base; 15% tinham fibrose em ponte, 6% tinham cirrose, 59% tinham HCV genótipo 1a e 40% HCV genótipo 1b.

A taxa de RVS para o grupo T8/PR foi 72% (261/364) (P<0,0001 em comparação ao grupo Pbo/PR48). A Tabela 1 mostra as taxas de resposta para os grupos T12/PR recomendado e Pbo/PR48.

Tabela 1: Taxas de resposta: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semana.
Pbo/PR: placebo por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
^a P<0,0001: T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (intervalo de confiança 95%) entre os grupos de T12/PR e Pbo/PR foi 33 (26,39).
^b Intervalo de confiança 95%.
^c Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

As taxas de RVS foram maiores (diferença absoluta de pelo menos 28%) para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo de HCV, HCV RNA na linha de base (<800.000, > 800.000 UI/mL) e extensão da fibrose hepática. A Tabela 2 mostra as taxas de RVS para subgrupos de pacientes.

Tabela 2: Taxas de RVS para subgrupos de pacientes: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 ou 48 semanas.
Pbo/PR: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas

Estudo 111 (ILLUMINATE)

O Estudo 111 foi um estudo fase 3, randomizado, aberto, conduzido em pacientes virgens de tratamento. O estudo foi desenhado para comparar as taxas de RVS em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas que foram tratados com telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas (esquema T12/PR24) ou 48 semanas (esquema T12/PR48). Pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas foram randomizados na 20^a semana para receber 24 semanas ou 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina. A avaliação primária foi uma avaliação de não inferioridade, usando uma margem de -10,5% do esquema de 24 semanas comparado ao esquema de 48 semanas em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas.

Os 540 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 70); 60% dos pacientes eram homens, 32% tinham índice de massa corporal > 30 kg/m²; 14% eram negros, 10% hispânicos ou latinos; 82% tinham níveis de HCV RNA >800.000 UI/mL na linha de base; 16% tinham fibrose em ponte, 11% tinham cirrose, 72% tinha HCV genótipo 1a e 27% tinham HCV genótipo 1b.

Um total de 352 (65%) pacientes tinha HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas. A Tabela 3 mostra as taxas de resposta. Em pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas, não houve benefício adicional em estender o tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas (diferença de 2% nas taxas de RVS; intervalo de confiança 95%: -4%, 8%).

Tabela 3: Taxas de resposta: Estudo 111

T12/PR24: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas.
T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas.
^a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização.
^b Intervalo de confiança de 95%.
^c. Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

A taxa de RVS para pacientes negros foi 62% (45/73). A Tabela 4 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base.

Tabela 4: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo 111

T12/PR24: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas.
T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas.
^a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização).

Estudo 110

O estudo 110 foi um estudo fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado com placebo conduzido em pacientes com coinfecção crônica pelo HCV genótipo 1 do HCV/HIV que eram virgens de tratamento para hepatite C. Pacientes que ou não estavam em terapia antirretroviral (contagem de CD4 ≥ 500 células/mm³), ou tinham HIV controlado estável (HIV RNA <50 cópias/ml, contagem de CD4 ≥ 300 células/mm³) em uso de efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina. Os pacientes foram randomizados para 12 semanas de telaprevir (750 mg a cada 8 horas, se coadministrados com atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina OU 1125 mg a cada 8 horas, se coadministrado com efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina) ou placebo. Todos os pacientes receberam alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. Cinquenta e cinco dos sessenta indivíduos receberam ribavirina numa dose fixa de 800 mg/dia e os cinco indivíduos restantes receberam uma dose de ribavirina baseado no peso. A Tabela 5 mostra as taxas de resposta para os braços T12/PR48 e Pbo/PR48.

Tabela 5: Taxa de resposta: Estudo 110

ª HCV RNA< 25 IU/ml na semana 12 de seguimento do tratamento.

Eficácia em adultos previamente tratados

Estudo C216 (REALIZE)

O estudo C216 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em pacientes que não alcançaram RVS com o tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. O estudo recrutou pacientes com recidiva anterior (pacientes com HCV RNA indetectável ao final do tratamento com esquema baseado em interferona peguilada, mas HCV RNA detectável dentro de 24 semanas de seguimento do tratamento) e pacientes não respondedores (que não tinham níveis indetectáveis de HCV RNA durante ou ao término de um curso anterior de pelo menos 12 semanas de tratamento). A população de não respondedores era composta por dois subgrupos: pacientes com resposta parcial prévia (redução maior ou igual a 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana, mas não atingindo HCV RNA indetectável ao final do tratamento com uma peginterferona e ribavirina) e pacientes com resposta nula prévia (redução menor que 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana de tratamento prévio com peginterferona e ribavirina).

Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:2:1 para um dos três grupos de tratamento: início simultâneo (T12/PR48): Telaprevir do 1o dia até a 12^a semana; início tardio [T12(DS)/PR48]: Telaprevir da 5a semana até a 16a semana; Pbo/PR48: placebo até a 16a semana. Todos os esquemas de tratamento tinham 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 662 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 21 a 70), 70% dos pacientes eram homens; 26% tinham índice de massa corporal > 30 kg/m²; 5% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 89% tinham níveis de HCV RNA > 800.000 UI/mL na linha de base; 22% tinham fibrose em ponte; 26% tinham cirrose; 54% tinham HCV genótipo 1a e 46% HCV genótipo 1b.

As taxas de RVS para o grupo T12(DS)/PR foram 88% (124/141) para pacientes com recidiva prévia, 56% (27/48) para pacientes com resposta parcial prévia e 33% (25/75) para pacientes com reposta nula prévia. A Tabela 6 mostra as taxas de resposta para o braço com início simultâneo recomendado (T12/PR48) e o braço com Pbo/PR48.

Tabela 6: Taxas de resposta: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
^a P<0,001, T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (95% de intervalo de confiança) entre os grupos T12/PR e Pbo/PR foram 63 (51, 74) para pacientes com recidiva prévia, 46 (27,66) com resposta parcial e 26 (13, 39) para pacientes com resposta nula prévia.
^b Intervalo de confiança de 95%.
^c Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

Para todas as populações no estudo (com recidiva prévia, com resposta parcial prévia e resposta nula prévia), as taxas de RVS foram maiores para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo do HCV, nível de HCV RNA na linha de base e extensão da fibrose hepática. A Tabela 7 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática.

Tabela 7: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.

A tabela 8 mostra as taxas de resposta (redução de HCV RNA < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 para respondedores parciais prévios ou respondedores nulos prévios no grupo T12(DS)/PR.

Tabela 8: Taxas de resposta RVS (redução < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 no grupo T12(DS)/PR48: Estudo C216

^a inclui somente dados de pacientes cujo HCV RNA estava disponível na 4ª semana.

Estudo 106 e Estudo 107

O Estudo 106 era de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e recrutou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas de tratamento, a taxa de RVS foi 89% (25/28) e a taxa de recidiva foi 7%.

O Estudo 107 era um estudo aberto de seguimento para os pacientes que foram tratados no grupo controle (placebo, alfapeginterferona 2a e ribavirina) de um estudo fase 2 de Telaprevir e que não alcançaram RVS no estudo fase 2. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semana de tratamento, a taxa de RVS foi de 100% (24/24).

Uso de alfapeginterferona 2a ou 2b

No estudo C208, fase 2^a, randomizado, aberto, foram estudados dois tipos de alfapeginterferona (2a e 2b) em pacientes virgens de tratamento.

Todos os pacientes receberam 12 semanas de Telaprevir em combinação com o tratamento padrão com alfapeginterferona/ribavirina. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento:

• Telaprevir 750 mg a cada 8 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 750 mg a cada 8 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 1.125 mg a cada 12 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir 1.125 mg a cada 12 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.

A alfapeginterferona 2a, a alfapeginterferona 2b e a ribavirina foram usadas de acordo com as respectivas bulas.

Na 12^a semana, a administração de telaprevir foi encerrada e os pacientes continuaram com o tratamento padrão apenas. 73,8% (59/80) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2a agrupado atingiram o critério (HCV RNA indetectável na 4^a a 20^a semana) para a duração de tratamento reduzida a 24 semanas com alfapeginterferona/ribavirina versus 61,7% (50/81) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2b agrupado.

Tabela 8: Taxa de resposta agrupada: Estudo C208

T12/P(2a)R48: Telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
T12/P(2b)R48: Telaprevir por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
^a a diferença foi (-10,8, 12,1) para o intervalo de confiança de 95%.
^b o denominador foi o número de pacientes com HCV RNA indetectável no final do tratamento.

Dados de eficácia a longo prazo

Estudo 112 (EXTEND)

Um estudo de seguimento de 3 anos de pacientes que alcançaram RVS com o esquema a base de telaprevir mostrou que >99% (122/123) dos pacientes manteve o seu estado de RVS durante o período de seguimento disponível (duração mediana de 22 meses).

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos clínicos avaliando o Intervalo QT

Em dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e com ativo conduzidos para avaliar o efeito sobre o intervalo QT, o Telaprevir, em monoterapia na dose de 750 mg a cada 8 horas, não foi associado a efeito clinicamente relevante sobre o intervalo QTcF. Em um desses estudos, um esquema de 1.875 mg de telaprevir a cada 8 horas foi avaliado e o aumento médio máximo no QTcF, ajustado para o placebo, foi 8,0 ms (IC 90%: 5,1-10,9). As concentrações plasmáticas com o Telaprevir na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, usada neste estudo, foram comparáveis àquelas observadas em estudos em pacientes com infecção por HCV que receberam 750 mg de telaprevir a cada 8 horas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

População pediátrica

Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças.

Referências Bibliográficas

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PROVE3 Final Results and 1-Year Durability of SVR with Telaprevir-Based Regimen in Hepatitis C Genotype 1-Infected Patients with Prior Non-response, Viral Breakthrough or Relapse to Peginterferon-Alfa-2a/b and Ribavirin Therapy. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault N, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Bsharat M, George S, Adda N, Di Bisceglie AM. Hepatology 2009 ; 50 (Suppl 4): 334A.
Telaprevir q8h or q12h Combined with Either Peginterferon (PEG-IFN,P) alfa-2a or alfa-2b and Ribavirin (RBV, R) in Treatment-naïve Genotype1 Hepatitis C Patients: Final Results of the Randomized, Open-label,Multicenter Phase 2 Study C208. Patrick Marcellin, Xavier Forns, Tobias Göser, Peter Ferenci, Frederik Nevens, Giampiero Carosi, Joost P. Drenth, Lawrence Serfaty, Koen De Backer, Rolf Van Heeswijk, Els De Paepe, Sandra De Meyer,Maria Beumont-Mauviel. Hepatol Int (2010) 4:2–93. FP-105.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-Naïve Patients, Prior Relapsers and Prior Non-Responders: Pooled Analysis of PROVE1, PROVE2, PROVE3 and Study 107. Mitchell L. Shiffman, Thomas Berg, Andrew J. Muir, John G. McHutchison, Jean-Michel Pawlotsky, Stefan Zeuzem, Leif Bengtsson, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, and Fred F Poordad.
Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-naïve Patients: Final Results of Phase 3 ADVANCE Study. John G. Mchutchison, Ira M. Jacobson, Geoffrey M. Dusheiko, Adrian M. Di Bisceglie, Rajender Reddy, Natalie H. Bzowej, Patrick Marcellin, Andrew J. Muir, Leif Bengtsson, Ann Marie Dunne, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, And Stefan Zeuzem.
Telaprevir in Combination with Peginterferon Alfa2a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in Treatment-Naïve Genotype 1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Response: Final Results of Phase 3 ILLUMINATE Study. K. E. Sherman; S. L. Flamm; N. H. Afdhal; D. R. Nelson; M. S. Sulkowski; G. T. Everson; M. W. Fried; K. Kleber; M. Martin; A. J. Sankoh; R. S. Kauffman; S. George; C. I. Wright; F. Poordad.
Efficacy and safety of telaprevir-based therapy in genotype 1 hepatitis C virus-infected patients with prior null response, partial response or relapse to peginterferon alfa-2a and ribavirin therapy: final results of the REALIZE phase III trial. Stefan Zeuzem, Pietro Andreone, Stanislas Pol, Eric Lawitz, Moises Diago, Stuart Roberts, Roberto Focaccia, Zobair Younossi, Graham Foster, Andrzej Horban, Rolf Van Heeswijk, Sandra de Meyer, Don Luo, Gaston Picchio, Maria Beumont.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O telaprevir é um inibidor da protease serina HCV NS3•4A, que é essencial para a replicação viral.

Após um periodo de 1 a 4 horas depois de iniciar a terapia com telaprevir, houve um declínio inicial rápido de HCV RNA durante as primeiras 24 horas.

Estudos in vitro

Atividade do telaprevir contra HCV

Em um estudo de réplicon do HCV subtipo 1b, o valor de IC50 do telaprevir contra o tipo selvagem do HCV foi 0,354 microM, semelhante ao valor de 0,28 microM encontrado em um ensaio do vírus infeccioso subtipo 1a.

Resistência

Variantes do HCV associadas com falha virológica ou recidiva durante o tratamento foram avaliadas por mutagênese sítio-direcionada no ensaio de réplicon. As variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S conferiram níveis menores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento de 3 a 25 vezes no IC50 do telaprevir), e as variantes A156V/T e V36M+R155K conferiram níveis maiores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento > 25 vezes no IC50 do telaprevir). As variantes do réplicon geradas das sequências derivadas de pacientes mostraram resultados semelhantes.

A capacidade de replicação in vitro de variantes resistentes ao telaprevir foi menor que a do vírus do tipo selvagem.

Resistência cruzada

Variantes resistentes ao telaprevir foram testadas para resistência cruzada contra inibidores de protease representativos no sistema de réplicon do HCV. Réplicons com substituições simples na posição 155 ou 156 e variantes duplas com substituições nos resíduos 36 e 155 mostraram resistência cruzada para todos os inibidores de protease testados em uma ampla faixa de sensibilidade. Todas as variantes resistentes ao telaprevir estudadas permaneceram totalmente sensíveis a alfainterferona, ribavirina e inibidores nucleosídeos e não nucleosídeos da polimerase do HCV no sistema de réplicon. Não há dados clínicos no retratamento de pacientes que falharam à terapia com inibidor de protease NS3-4A do HCV, tais como o telaprevir, nem há dados de cursos repetidos de tratamento com o telaprevir.

Estudos de virologia clínica

Em estudos clínicos fase 2 e 3 do telaprevir, pacientes virgens de tratamento e com falha em tratamento prévio. era rara a predominância de variantes resistentes ao telaprevir na linha de base (pré-tratamento) (V36M, T54A e R155K<1% e T54S 2,7%). A predominância da resistência ao telaprevir na linha de base não impede o sucesso do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina. O impacto de variantes predominantes resistentes ao telaprevir na linha de base é provavelmente maior em pacientes com baixa resposta ao interferon, tais como pacientes respondedores nulos anteriormente.

Um total de 215 de 1169 pacientes tratados com um regime T12/PR em um estudo clínico fase 3 tiveram falha virológica durante o tratamento (n=125) ou recidiva (n=90). Com base nas análises do sequenciamento populacional do HCV nestes 215 pacientes, a emergência de variantes do HCV resistentes ao telaprevir foi detectada em 105 (84%) falhas virológicas e em 55 (61%) dos casos de recidiva e o vírus tipo selvagem foi detectado em 15 (12%) falhas virológicas e em 24 (27%) casos de recidiva. Os dados de sequenciamento do HCV não eram avaliáveis para 16 (7%) pacientes. As análises da sequência das variantes resistentes ao telaprevir identificaram substituições em 4 posições na região da protease NS3-4A, consistente com o mecanismo de ação do telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). A falha virológica durante o tratamento com o telaprevir estava associada, predominantemente, a níveis mais altos de variantes resistentes e a recidiva estava associada, predominantemente, a níveis mais baixos de variantes resistentes ou vírus tipo selvagem.

Em pacientes com HCV genótipo 1a houve predominância das variantes V36M e R155K isoladas e em combinação, enquanto que em pacientes com HCV genótipo 1b a predominância foi de variantes V36A, T54A/S e A156S/T/V. Esta diferença deve-se, provavelmente, a maior barreira genética para as substituições V36M e R155K para o genótipo 1b que para o genótipo 1a. Entre os pacientes tratados com telaprevir, a falha virológica foi mais frequente em pacientes com genótipo 1a do que com genótipo 1b e mais frequente naqueles com resposta prévia nula do que em outras populações (virgens de tratamento, com recidiva prévia, com resposta parcial prévia).

A análise de seguimento dos pacientes tratados com telaprevir que não alcançaram RVS mostrou que a população de vírus tipo selvagem aumentou e a população de variantes resistentes ao telaprevir tornou-se indetectável com o tempo após o término do tratamento com telaprevir. Em uma combinação de 255 pacientes virgens de tratamento e previamente tratados de estudos clínicos fase 3 (estudos 108, 111 e C216) nos quais variantes resistentes ao telaprevir emergiram durante o tratamento, 152 (60%) pacientes não tinham mais variantes resistentes detectadas pelo sequenciamento da população (seguimento mediano de 10 meses). Das 393 variantes resistentes detectadas nos 255 pacientes, 68% de NS3-36, 85% de NS3-54, 59% de NS3-155, 86% de NS3-156 e 52% de NS3-36M+NS3-155K não foram mais detectadas.

Em um estudo de seguimento de 98 pacientes virgens de tratamento e antes da falha do tratamento que foram tratados com telaprevir em um estudo clínico fase 2 ou 3 e não alcançaram RVS, as variantes resistentes ao telaprevir não eram mais detectadas em 85% (83/98) dos pacientes (seguimento mediano de 27,5 meses). A análise do sequenciamento clonal de um subgrupo de pacientes que tinham HCV tipo selvagem pelo sequenciamento populacional (n=20), comparando a frequência de variantes resistentes antes do início do tratamento com telaprevir e no seguimento, mostrou que a população de variantes do HCV em todos os pacientes havia retornado aos níveis antes do tratamento. O tempo mediano para que as variantes resistentes ao telaprevir se tornem indetectáveis pelo sequenciamento populacional foi maior para as variantes NS3-36 (6 meses), NS3-155 (9 meses) e NS3-36M+NS3-155K (12 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1a do que para as variantes NS3-54 (2 meses) e NS3-156 (3 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1b.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes com infecção crônica por HCV. O telaprevir deve ser administrado por via oral, com alimentos, como comprimido de 375 mg, na dose de 750 mg a cada 8 horas por 12 semanas, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. A exposição ao telaprevir é maior durante a coadministração de alfapeginterferona e ribavirina do que após a administração do telaprevir isolado.

A exposição ao telaprevir é comparável durante a coadministração com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina.

Absorção

O telaprevir está disponível por via oral, absorvido mais provavelmente no intestino delgado, sem nenhuma evidência de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas depois de uma dose única de telaprevir são alcançadas, em geral, depois de 4-5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da P-glicoproteína (P-gp).

A exposição ao telaprevir foi aumentada em 20% quando tomado após uma refeição altamente calórica (56g de gordura, 928 kcal) em comparação a uma tomada após refeição calórica padrão (21 g de gordura, 533 kcal). Quando comparado com a administração após uma refeição calórica padrão, a exposição (ASC, área sob a curva) diminuiu em 73% quando o telaprevir foi tomado com o estômago vazio, em 26% após uma refeição de baixo teor calórico e alto teor proteico (9g de gordura, 260 kcal) e em 39% após uma refeição de baixo teor calórico e baixo teor de gordura (3,6 g de gordura, 249 kcal). Portanto, o telaprevir deve ser tomado com alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 59% a 76% do telaprevir estão ligados às proteínas plasmáticas. O telaprevir liga-se principalmente à alfa-1 glicoproteína ácida e à albumina.

Após a administração oral, o volume de distribuição aparente típico (Vd) foi estimado em 252 L, com variabilidade interindividual de 72,2%.

Metabolismo

O telaprevir é extensivamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Depois da administração oral repetida, o R-diastereômero do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinoico, e um metabólito do telaprevir que sofreu redução na ligação α-cetoamida do telaprevir (não ativo) foram considerados os metabólitos predominantes do telaprevir.

Estudos in vitro usando isoformas do citocromo P450 (CYP) humano recombinante indicaram que a CYP3A4 era a principal isoforma do CYP responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vivo usando aldo cetoredutases recombinantes indicam que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas podem estar envolvidas na hidrólise do telaprevir. Estudos usando supersomas do CYP humano recombinante mostraram que o telaprevir era um inibidor da CYP3A4 e foi observada inibição da CYP3A4 pelo telaprevir, dependente do tempo e da concentração, em microssomas hepáticos humanos. Não foi observada inibição relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 CYP2D6 e CYP2E1 pelo telaprevir. Não foi observada indução relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A pelo telaprevir. Baseado nos resultados de estudos clínicos de interações medicamentosas, não se pode excluir indução por enzimas metabólicas.

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir não é um inibidor de UGT1A9 ou UGT2B7. Estudos in vitro com UGT1A3 recombinante sugerem que telaprevir pode inibir esta enzima. A relevância clinica é incerta uma vez que a administração de telaprevir com uma dose única de buprenorfina, um substrato parcial da UGT1A3, não resultou em aumentos nas exposições à buprenorfina para pacientes adultos saudáveis. Não foi observada inibição relevante in vitro de álcool desidrogenase pelo telaprevir.

Transportadores

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir é um inibidor de polipeptideos transportadoes de ânions orgânicos (OATP) OATP1B1 e OATP2B1.

Não foi observada inibição relevante in vitro do transportador de cátion orgânico (OCT) OCT2, ou transportador de ânion orgânico (OAT) OAT1 pelo telaprevir.

O telaprevir é um inibidor in vitro fraco dos transportadores de múltiplos ativos e extrusão de toxina (MATE) MATE1 e MATA2-K com um IC50 de 28.3 μM e 32.5 μM, respectivamente. As implicações clínicas destes achados são atualmente desconhecidas.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de 750 mg de 14C-telaprevir em pacientes sadios, 90% da radioatividade foi recuperada nas fezes, urina e ar aspirado dentro de 96 horas após a administração. A mediana da recuperação da dose radioativa administrada foi aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar exalado e 1% na urina.

A contribuição do ¹⁴C-telaprevir inalterado e VRT-127394 para a radioatividade total recuperada nas fezes foi 31,8% e 18,7% respectivamente.

Após a administração oral, a depuração total aparente (Cl/F) foi estimada em 32,4L, com variabilidade interindividual de 27,2%, A meia-vida de eliminação média após uma dose oral única de 750 mg de telaprevir variou de 4,0 a 4,7 horas. No estado de equilíbrio, a meia-vida efetiva é cerca de 9-11 horas.

Linearidade/não linearidade

Em um estudo de doses múltiplas, o aumento na dose de 750 mg a cada 8 horas para 1.875 mg a cada 8 horas resultou em aumento menos que proporcional (isto é, cerca de 40%) da exposição do telaprevir.

Populações especiais

População pediátrica

Atualmente não há dados disponíveis na população pediátrica.

Insuficiência renal

A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a pacientes negativos para HCV com disfunção hepática severa (CrCl < 30 mL/min). A C_max e a ASC médias do telaprevir foram 10% e 21% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes sadios.

Insuficiência hepática

O telaprevir é metabolizado principalmente no fígado. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 15% menor em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A, escore 5-6) em comparação aos pacientes sadios. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 46% menor em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B, escore 7-9) em comparação com pacientes sadios. Não é conhecido efeito na concentração de telaprevir não ligado a proteínas.

Sexo

O efeito do sexo do paciente na farmacocinética do telaprevir foi avaliado usando a farmacocinética da população de dados de estudos fase 2 e 3 de telaprevir. Nenhum efeito relevante relacionado ao sexo foi identificado.

Raça

A análise da farmacocinética da população de telaprevir e pacientes infectados pelo HCV indicou que a exposição ao telaprevir foi similar em negros/afro-americanos e caucasianos.

Idosos

Os dados farmacocinéticos do uso de telaprevir são limitados em pacientes com HVC e idade  65 anos e não há dados em pacientes com idade > 70 anos.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicologia animal e/ou farmacologia

Em ratos e cães, o telaprevir foi associado à redução reversível dos parâmetros dos glóbulos vermelhos acompanhada por resposta regenerativa. Tanto em ratos como cães, as elevações de AST/ALT foram observadas na maioria dos estudos, nos quais o aumento de ALT em ratos não foi normalizado após recuperação. Achados histopatológicos no fígado foram similares tanto nos estudos de ratos como de cães, dentre os quais nem todos foram totalmente normalizados após recuperação. Em ratos, o telaprevir causou alterações degenerativas nos testículos, as quais foram reversíveis e não afetaram a fertilidade.

Carcinogenese e mutagênese

O telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico. Nem o telaprevir nem seu metabólito principal causaram dano ao DNA quando testados ensaios padrão de mutagênese na presença e ausência de ativação metabólica.

Prejuízo da fertilidade

O telaprevir não teve efeitos sobre a fertilidade ou fecundidade quando avaliado em ratos.

Desenvolvimento embrio-fetal

O telaprevir atravessa facilmente a placenta tanto em ratos como em camundongos gestantes: exposição materna de 19-50%. O telaprevir não teve nenhum potencial teratogênico em ratos e camundongos. Foi observado um aumento nas concepções não viáveis em estudos com ratos avaliando a fertilidade e o desenvolvimento embrionário precoce. Administração aos animais não resultou em nenhuma margem de exposição quando comparado à exposição em humanos.

Excreção no leite

Quando administrado a ratas em lactação, os níveis de telaprevir e seu principal metabólito foram maiores no leite em comparação ao plasma. A prole de ratas exposta ao telaprevir no útero mostrou peso corporal normal ao nascimento. No entanto, quando alimentados do leite de fêmeas tratadas com telaprevir, o ganho de peso dos filhotes foi menor que o normal (provavelmente devido a aversão ao sabor). Após o desmame, o ganho de peso dos filhotes voltou ao normal.