Reações Adversas - Gazyva

Leucemia Linfocítica Crônica

As reações que este medicamento pode provocar foram identificadas durante o tratamento e acompanhamento em estudos clínicos, em que Gazyva^® foi administrado juntamente com clorambucila e a comparação foi feita com o uso de clorambucila sem Gazyva^® (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucila (Estágio 2). Oitenta e um por cento (81%) dos pacientes tratados com Gazyva^® com clorambucila receberam os 6 ciclos completos de tratamento, em comparação com 89% dos pacientes no braço do estudo que receberam rituximabe mais clorambucila e 67% dos pacientes no braço do estudo que receberam apenas clorambucila.

As Tabelas 1 e 2 resumem as reações adversas que ocorreram com maior frequência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva^® com clorambucila em comparação com clorambucila apenas ou rituximabe mais clorambucila, respectivamente.

Tabela 1. Reações adversas relatadas com maior incidência (diferença ≥ 2% comparado com clorambucila isolado [Estágio 1]) em pacientes recebendo Gazyva^® mais clorambucila

*Em todos os graus ou Graus 3-5.
⁺Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.
^‡Com a atualização dos dados do Estágio 1 e Estágio 2, esse evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Tabela 2. Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2% comparado com rituximabe mais clorambucila [Estágio 2]) em pacientes recebendo Gazyva^® mais clorambucila

*Em todos os graus ou Graus 3-5.
⁺Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Linfoma Não-Hodgkin

Linfoma folicular em pacientes que não tenham respondido ou que tenham recaído

A Tabela 3 apresenta reações adversas selecionadas do estudo Gadolin. As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) nos indivíduos que receberam Gazyva^® incluíram reações relacionadas a infusão, fadiga (cansaço), neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), tosse, infecções do trato respiratório superior e dor musculoesquelética.

Tabela 3. Reações adversas (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva^®) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (Gadolin)

^a Inclui reações adversas reportadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo.
^b Inclui termos gerais/agrupados.
^c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem à definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da Tabela 3 acima, pois estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”.
^d Inclui um evento fatal.

• Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relatada que ocorreu durante ou após 24 horas da infusão.
• Fadiga inclui fadiga, letargia, astenia.
• Pirexia inclui pirexia, hipertermia, aumento da temperatura corporal.
• Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse de vias aéreas superiores.
• Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia, redução da contagem de neutrófilos.
• Infecção respiratória do trato superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção fúngica do trato respiratório superior, infecção por rinovírus e todos os termos contendo: infecção do trato respiratório superior, laringite, nasofaringite, faringite, rinite, tonsilite e sinusite com exceção de sinusobronquite.
• Infecção do trato respiratório não especificada inclui infecção do trato respiratório, infecção viral do trato respiratório, influenza, doença semelhante à influenza, sinusobronquite, infecção pelo vírus sincicial respiratório.
• Infecção do trato urinário inclui todos os termos contendo: infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite.
• Dor musculoesquelética inclui dor no peito de origem não cardíaca, dor nos ossos, dor espinal, mialgia, dor nas costas, dor no pescoço, desconforto musculoesquelético, dor nas extremidades e todos os termos contendo “dor musculoesquelética”.
• Rash inclui erupção relacionada ao medicamento, reação cutânea, todos os termos contendo “rash”, urticária e termos selecionados contendo “dermatite”.
• Prurido inclui prurido, prurido generalizado.

Outras reações adversas clinicamente relevantes (Incidência < 10% e ≥ 2% maiores no braço de Gazyva^®) incluíram:

• Distúrbios linfáticos e do sangue: neutropenia febril (6%).
• Infecção: sepse (7%).

Durante o período de terapia apenas com Gazyva^® (158 pacientes) as reações adversas em ≥ 10% dos pacientes incluíram reações do trato respiratório superior e inferior, tosse, neutropenia, dor musculoesquelética, fadiga, diarreia rash e infecção do trato urinário.

A tabela 4 apresenta anormalidades laboratoriais novas ou com piora selecionadas no estudo Gadolin.

Tabela 4. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva^®a) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (Gadolin)

^a Dois por cento de diferença em qualquer grau ou anormalidades laboratoriais Graus 3 e 4.
ALT = alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico pirúvica.

Na fase de monoterapia do tratamento com Gazyva^®, anormalidades laboratoriais novas ou agravantes incluíram neutropenia em 25% dos pacientes (Grau 4, 10%) e linfopenia em 23% (Grau 4, 5%).

Linfoma folicular não tratado previamente

Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço tratado com Gazyva^® e 43% dos pacientes do braço tratado com rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o tratamento em 3% no braço com Gazyva^® e 2% no braço com rituximabe, mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva^®. Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento, reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva^® e 4% do braço com rituximabe, sendo infecções e malignidades as pricipais causas. No braço com Gazyva^®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a < 1% no braço com rituximabe.

Ao longo de todo o tratamento e do acompanhamento, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a mais no braço com Gazyva^® incluíram reações relacionadas à infusão, neutropenia, infecções do trato respiratório superior, constipação e diarreia (vide tabela 5). Neutropenia, reações relacionadas à infusão, neutropenia febril e trombocitopenia foram as reações adversas de Graus 3 a 5 mais comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço com Gazyva^®.

Tabela 5. Reações adversas comuns (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva^®) em pacientes com LNH não tratado previamente (Gallium)

^a Inclui reações adversas relatadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo.
^b Inclui termos gerais/agrupados.
^c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem a definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da tabela 5 acima, pois já estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à infusão” em ordem decrescente de frequência são enjoo, calafrio, febre e vômito.
^d Inclui reações adversas relatadas como reações relacionadas à infusão.

• Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de 24 horas após a infusão.
• Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos.
• Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea febril.
• Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de plaquetas.
• Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório superior, infecção por rinovírus, todos os termos contendo: laringite, nasofaringite, faringite, rinite, amigdalite e sinusite com a exceção de sinusobronquite.
• Infecção por vírus da herpes inclui todos os termos contendo “herpes” ou “varicela”.
• Pneumonia inclui todos os termos contendo “pneumonia”, pneumonia bacteriana, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção por pneumocystis jirovecii, infecção pulmonar e infiltração pulmonar.
• Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação frequente e todos os termos contendo “gastroenterite”.
• Cefaleia inclui todos os termos contendo “cefaleia” e enxaqueca.
• Insônia inclui todos os termos contendo “insônia” e distúrbio do sono.
• Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de tratamento apenas com Gazyva^®, as reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais com Gazyva^® foram infecção do trato respiratório superior (40%), tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) e infecção pelo vírus da herpes (13%).

A tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais observadas durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Grau 3 a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva^® foram linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva^®, em comparação ao braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva^®) em pacientes com LNH não tratado previamente (Gallium)

^a Inclui anormalidades laboratoriais relatadas ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, que eram novas ou com piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido.
ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato transaminase.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva^®, foi relatado novo início de neutropenia de Grau 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço com Gazyva^® (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com rituximabe (Grau 4, 9%).

Reações relacionadas à infusão (RRIs)

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1.000 mg de Gazyva^® (20% dos pacientes apresentaram reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do tratamento com Gazyva^®. A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3% com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item "Como usar o Gazyva?", observou-se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin

No geral, 67% dos pacientes do estudo Gadolin apresentaram uma RRI (todos os graus) durante o tratamento com Gazyva^® em associação com bendamustina. A incidência de reações infusionais de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo Gadolin. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 53% em pacientes que receberam Gazyva^® em combinação com bendamustina sendo que 34 (9%) eram da gravidade dos Graus 3 a 4. Em pacientes que receberam Gazyva^® em combinação com bendamustina, a incidência de RRIs foi mais alta no Dia 1 (37%) e diminuiu gradualmente nos Dias 2, 8 e 15 (23%, 6% e 4%, respectivamente). Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs foi de 24% em pacientes que receberam Gazyva^® em combinação com bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante o tratamento apenas com Gazyva^® no Gadolin, RRIs (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes. Foi reportada uma reação de Grau 3 e nenhuma reação de Grau 4 durante a monoterapia com Gazyva^®.

No geral, 2% dos pacientes do Gadolin apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva^®.

No Gallium, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva^® apresentaram uma RRI (todos os graus). A incidência de RRIs de Graus 3 a 4 para esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva^®, sendo que 10% se tratavam de RRIs de Graus 3 ou 4. A incidência de RRIs (todos os graus) foi mais alta no Dia 1 (60%), e diminuiu nos Dias 8 e 15 (9% e 6%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs (todos os graus) no braço tratado com Gazyva^® foi de 13%, e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva^® no estudo Gallium, RRIs (todos os graus) foram observadas em 9% dos pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no Gallium apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva^®.

Neutropenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila, com a resolução da neutropenia espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucila e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) também foram reportados.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de neutropenia no Gadolin foi maior no braço com Gazyva^® mais bendamustina (37%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolada (30%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e neutropenia de início tardio (8%) também foram relatados no braço com Gazyva^® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva^® associado a bendamustina (30%), em comparação ao tratamento com Gazyva^® em monoterapia (13%).

A incidência de neutropenia no Gallium foi mais alta no braço tratado com Gazyva^® (53%), em comparação ao braço tratado com rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço com Gazyva^® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva^® associado à quimioterapia (45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva^® em monoterapia (20%).

Infecção

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de infecção no Gadolin foi de 68% no braço com Gazyva^® mais bendamustina e 59% no braço com bendamustina, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 20% e 16%, respectivamente. Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com Gazyva^® mais bendamustina e 3% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no Gallium foi de 82% no braço tratado com Gazyva^® e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com Gazyva^®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a <1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com Gazyva^® e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam profilaxia com com fatores estimuladores de colônias de granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções fatais em pacientes que receberam profilaxia nos braços tratados com Gazyva^® e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e < 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF.

Trombocitopenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucil, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Gazyva^® mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (que ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva^®). A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Gazyva^® e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com Gazyva^® foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de trombocitopenia no Gadolin foi mais baixa no braço com Gazyva^® mais bendamustina (15%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolado (25%). A incidência de eventos hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva^® mais bendamustina em comparação a bendamustina foi de 12% e 11%, respectivamente. Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento (4% no braço com Gazyva^® mais bendamustina e 2% no braço com bendamustina).

No Gallium, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em 14% do braço tratado com Gazyva^® e 8% do braço tratado com rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e 3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro ciclo. A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva^® e 3% no braço tratado com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%, respectivamente. No Gallium, ambos os braços de tratamento apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e uma incidência < 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral (SLT)

A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Gazyva^® foi de 2% no CLL11, 0,5% no Gadolin e 0,9% no Gallium.

Distúrbios musculoesqueléticos

Leucemia linfocítica crônica

Reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva^®, com incidência mais alta que no braço tratado com rituximabe (18% versus 15%).

Linfoma Não-Hodgkin

No Gadolin, reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva^® mais bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente com bendamustina (44% versus 30%).

No Gallium, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em 54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva^® e em 49% dos pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que receberam Gazyva^® nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais de enzima hepática (AST, ALT e ALP) no período basal. Os eventos ocorreram com mais frequência dentro de 24-48 horas após a primeira infusão. Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram observadas concomitantemente com as reações relacionadas à infusão ou síndrome de lise tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com Gazyva^®). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também estar envolvidos nesses eventos.

Seus exames de função hepática devem ser monitorados durante o tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo. Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por toxicidade do fígado.

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso de Gazyva^® foram:

Dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva^® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva^® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva^® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva^® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no braço Gazyva^® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial imunogênico.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados apresentaram resultado positivo para anticorpos anti Gazyva^® em um ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Gazyva^®. Nos pacientes tratados com Gazyva^®, 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano) durante ou depois do tratamento com Gazyva^® no Gadolin, enquanto 1 paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós-basal do Gallium.

Embora a significância clínica de HAHA seja desconhecida, uma possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser descartada.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada (CID)

CID foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para o tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Em alguns casos, os eventos foram associados com RRIs e/ou SLT. Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado. Três pacientes foram relatados com CID (um grave, dois não graves) entre um total de 1.135 pacientes tratados com obinutuzumabe nos três maiores ensaios clínicos controlados patrocinados pela empresa em LF e LLC (CLL11 / BO21004, GALLIUM / BO21223, GADOLIN / GO01297 / GAO4753g). Todos os eventos ocorreram no grupo de tratamento com obinutuzumabe; nenhum caso foi relatado nos grupos comparadores. Todos os eventos ocorreram em 1-2 dias após a primeira infusão. Todos os pacientes continuaram o tratamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP)

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva^®.

Reativação do vírus da hepatite B

Casos de reativação do vírus da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Gazyva^®.

Piora de condições cardíacas preexistentes

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes tratados com Gazyva^®.

Perfuração gastrintestinal

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em pacientes que receberam Gazyva^®, principalmente em LNH.

Observou-se que uma maior proporção de pacientes no braço G-quimioterapia, em comparação com o braço Rquimioterapia experimentaram EAs de Grau 3-5 e EASs. Além disso, uma maior incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5) no braço G-chemo comparado com o braço de R-quimioterapia para os seguintes EAs de particular interesse:

• IRRs, neutropenia, trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades secundárias.

Alterações laboratoriais

Elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) foram observadas logo após a primeira infusão de Gazyva^®.

Para informações adicionais, vide itens anteriores “Informações adicionais de reações adversas selecionadas – Neutropenia e Trombocitopenia”.

Experiência pós comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação de Gazyva^®. Pelo fato dessas reações serem reportadas de forma voluntária por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Reações imunes e autoimunes: doença do soro.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.