Ação da Substância - Ferriprox

Resultados de Eficácia

Com o objetivo de avaliar sua segurança e eficácia em tratamentos de longo prazo, quinhentos e trinta e dois pacientes com talassemia de 86 centros de tratamento foram inscritos neste programa realizado na Itália. Cento e oitenta e sete pacientes (32%) apresentaram um total de 269 eventos que levaram à interrupção temporária ou, em alguns casos, a interrupção total de tratamento. A incidência de agranulocitose e neutropenias leves foi de 0/100 (desvio-padrão = 4) e 2/100 (desvio-padrão = 1) pacientes-ano, respectivamente. Neutropenia ocorreu predominantemente em pacientes mais jovens e não-esplenectomisados. Um aumento transitório da alanina transaminase, desconforto gastrointestinal e artralgias foram os outros eventos mais relatados.

Os níveis de ferritina evidenciaram uma diminuição, significativa e progressiva através do tempo, após 3 anos de terapia. Esses dados mostram que a droga foi eficaz na redução dos níveis de ferritina e a incidência de eventos adversos não foi maior do que a frequência em ensaios clínicos, evidenciando a segurança do tratamento. (Ceci A et al).

Em outro estudo, realizado na Índia, 75 crianças com talassemia (com idades entre 4 e 14 anos) foram avaliadas durante um período de um ano. Esses pacientes foram separados em 3 grupos:

• Grupo A, com 30 pacientes, receberam uma dose diária de deferiprona igual a 50 mg/kg; Grupo B, com 21 pacientes, receberam uma dose diária de deferiprona igual a 75 mg/kg; Grupo controle, com 24 pacientes foram apenas acompanhados, sem introdução de terapia medicamentosa ou placebo.

Observou-se que o nível sérico de ferritina reduziu-se de modo significativo em ambos os grupos A e B (com p<0,01 cada), porém a redução foi maior no grupo B (que recebeu a dose diária de 75 mg/kg). Apenas um paciente precisou ser retirado do tratamento com deferiprona, por apresentar artropatia grave. Doze pacientes desenvolveram leucopenia e neutropenia após 2-11 meses de tratamento com deferiprona e não se observou relação com a dose ou com a duração do tratamento para aparecimento desse quadro. O medicamento foi novamente introduzido em 10 pacientes e apenas um deles desenvolveu um segundo quadro de neutropenia.

O estudo conclui que a deferiprona é um quelante de ferro muito eficaz, e que os eventos adversos mais comuns do tratamento (artropatia e neutropenia) precisam ser monitorados durante o uso do produto, porém a maioria dos casos é leve, não reincidem após reintrodução da terapia e não existe necessidade de interromper-se a medicação, nesses casos, para a maioria dos pacientes, mostrando a segurança e boa tolerabilidade da terapia com deferiprona na talassemia major. (Choudhry VP et al) Sabe-se que na talassemia major, o óbito por razões cardíacas é comum, sendo que 71% das mortes em portadores da doença são ocasionadas por insuficiência cardíaca devido ao acúmulo de ferro.

Técnicas de medição da concentração de ferritina sérica e ferro hepático são fundamentais para acompanhamento do quadro clínico do paciente, mas esses parâmetros não são capazes de mensurar, de modo direto, a quantidade de ferro cardíaco. Uma nova técnica de ressonância magnética, o T2*, foi desenvolvida para detectar a sobrecarga de ferro cardíaco e auxiliar no acompanhamento desses pacientes. Para avaliar a importância desse exame nos pacientes talassêmicos foi realizado um estudo de sobrevivência e causas de morte em pacientes com talassemia major no Reino Unido. O objetivo foi avaliar de que maneira o teste de ressonância magnética T2* cardiovascular é essencial para o diagnóstico precoce de siderose cardíaca, para que a terapia de quelação, nesses grupos de pacientes, seja feita a tempo de evitar danos aos órgãos mais importantes afetados pelo excesso de ferro circulante. Os pacientes identificados no teste CMR T2* receberam deferiprona oral e foram identificados a partir de seus registros clínicos, e acompanhados após essa pré-seleção.

Dados do Reino Unido mostram que entre 1980 e 1999 houve 12,7 óbitos por 1.000 pacientes talassêmicos/ano. Quarenta por cento dos pacientes nascidos antes de 1980 tinha ressonância magnética cardiovascular T2* em níveis considerados de alto risco (T2* < 10 ms). Entre 2000 e 2003, 36% destes pacientes receberam deferiprona. Em 2000-2003, a taxa de mortalidade caiu significativamente para 4,3 por 1.000 pacientes talassêmicos/ano (redução de 62%, p <0,05). Isso foi impulsionado principalmente pela redução na taxa de mortes causadas por excesso de ferro circulante (siderose), que caiu de 7,9 para 2,3 óbitos por 1.000 pacientes talassêmicos/ano (redução de 71%, p <0,05).

Conclui-se então que, desde 1999, tem havido uma melhora significativa na sobrevivência das pessoas portadoras de talassemia major no Reino Unido, o que tem sido impulsionado, principalmente, por uma redução do número de mortes devido à sobrecarga de ferro cardíaco. As causas mais prováveis para isso incluem a introdução do teste CMR T2* para identificar siderose do miocárdio e intensificação de tratamento de quelação de ferro adequado (com deferiprona), ao lado de outras melhorias nos cuidados clínicos com esses pacientes. (Modell B et al).

Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou o efeito da terapia combinada com Deferiprona e deferoxamina em pacientes com talassemia major, que receberam previamente a monoterapia de quelação padrão com deferoxamina subcutânea e tiveram carga de ferro cardíaca leve a moderada (T2 * miocárdico de 8 a 20 ms). Após a randomização, 32 pacientes receberam deferoxamina (34,9 mg/kg/dia por 5 dias/semana) e Deferiprona (75 mg /kg /dia) e 33 pacientes receberam monoterapia de deferoxamina (43,4 mg/kg/dia por 5 dias/semana). Após um ano de terapia do estudo, os pacientes em terapia de quelação concomitante tiveram uma redução significativamente maior na ferritina sérica (1574 µg/La 598 µg/L com terapia concomitante vs. 1379 µg / la 1146 µg/L com monoterapia de deferoxamina, p <0,001), redução significativamente maior na sobrecarga de ferro do miocárdio, conforme avaliado por um aumento na RM T2 * (11,7 ms a 17,7 ms com terapia concomitante vs. 12,4 ms a 15,7 ms com monoterapia de deferoxamina, p = 0,02) e redução significativamente maior em concentração de ferro no fígado, também avaliada por um aumento em MRI T2 * (4,9 ms a 10,7 ms com terapia concomitante vs. 4,2 ms a 5,0 ms com monoterapia de deferoxamina, p <0,001) (Tanner MA et al.).

Um estudo controlado de não inferioridade foi realizado para comparar a eficácia da deferiprona à da deferoxamina em pacientes com doença falciforme e outras anemias dependentes de transfusão, avaliando a concentração de ferro no fígado. O endpoint primário foi a mudança na concentração de ferro no fígado desde a linha de base após 12 meses de deferiprona (75 ou 99 mg/kg/ dia) em comparação com a deferoxamina [20 ou 40 mg/kg (crianças); 40 ou 50 mg/kg (adultos) ] A inclusão do paciente foi interrompida após uma análise provisória. Após o ajuste para o erro tipo I (alfa), o critério de não inferioridade foi estabelecido como o limite superior do intervalo de confiança de 96,01% para a diferença entre os tratamentos sendo ≤2 mg / g de peso seco (dw).

Dados de 185 pacientes (122 em deferiprona e 63 em deferoxamina) foram analisados. Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento no início do estudo ou após 12 meses (pvalores> 0,05). Ao longo de 12 meses, a estimativa dos mínimos quadrados da redução média da linha de base na concentração de ferro no fígado foi de 4,13 ± 0,50 mg / g dw para deferiprona e 4,38 ± 0,59 mg / g dw para deferoxamina, e o critério de não inferioridade foi atendido.

Os pacientes que concluíram o estudo de não inferioridade tiveram a oportunidade de participar de um estudo de extensão por 2 anos. Aqueles que haviam sido tratados com deferiprona continuaram a receber deferiprona (89 pacientes), enquanto aqueles que haviam sido tratados com deferoxamina foram trocados para deferiprona (45 pacientes). Os dados integrados confirmaram que a concentração de ferro no fígado continuou a diminuir progressivamente ao longo do tempo, com o valor médio caindo de 14,93 mg/g dw no início do estudo para 12,30 mg/g dw após um ano de tratamento, para 11,19 mg/g dw após dois anos de tratamento, e para 10,45 mg/g dw após três anos de tratamento com deferiprona (Kwiatkowski JL et al.).

Referências Bibliográficas:

1. Ceci A et al. The safety and effectiveness of deferiprone in a large-scale, 3-year study in Italian patients. British Journal of Haematology. 2002, 118, 330–336.
2. Choudhry VP et al. Deferiprone, Efficacy and Safety. Indian Jounal of Pediatrics 2004; 71 (3): 213-216.
3. Kwiatkowski JL et al. Randomized Controlled Trial of the Efficacy and Safety of Deferiprone in Iron-Overloaded Patients with Sickle Cell Disease or Other Anemias. Oral presentation at the 61st American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, 2019.
4. Modell B et al. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2008 10:42 – Pages 1-8.
5. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, Smith GC, Westwood MA, Agus A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial of the Effect of Combined Therapy With Deferoxamine and Deferiprone on Myocardial Iron in Thalassemia Major Using Cardiovascular Magnetic Resonance. Circulation. 2007;115(14):1876-84.

Características Farmacológicas

A deferiprona é uma substância que apresenta a capacidade de retirar o excesso de ferro do organismo de pacientes portadores de talassemia major (doença também conhecida como anemia do mediterrâneo), submetidos a constantes transfusões de sangue e que não podem receber outra terapia (como a desferroxamina).

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes quelantes de ferro.

Mecanismo de ação

A substância ativa é a deferiprona, um quelante bidentado que se liga ao ferro na proporção de 3:1 molar.

Efeitos farmacodinâmicos

Os estudos clínicos demonstraram que Deferiprona é um eficaz agente promotor da excreção de ferro, e que uma dose de 25 mg/kg três vezes por dia pode prevenir a progressão do acúmulo de ferro no organismo (esse dado é avaliado pela concentração de ferritina sérica, em doentes com talassemia dependente da transfusão). Dados da literatura publicada sobre estudos de balanço de ferro em pacientes com talassemia major mostram que o uso de Deferiprona concomitantemente com deferoxamina (coadministração de ambos os quelantes durante o mesmo dia, simultaneamente ou sequencialmente, por exemplo, Deferiprona durante o dia e deferoxamina durante a noite), promove maior excreção de ferro do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. As doses de Deferiprona nesses estudos variaram de 50 a 100 mg/kg/dia e as doses de deferoxamina de 40 a 60 mg/kg/dia. Entretanto, a terapia quelante pode não proteger contra danos nos órgãos induzidos pelo ferro.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A deferiprona é rapidamente absorvida a partir da parte superior do trato gastrointestinal. O pico de concentração sérica ocorre entre 45 a 60 minutos após uma dose única em pacientes em jejum. Esse pico pode ser estendido para 2 horas em pacientes alimentados.

Após uma dose de 25 mg/kg, concentrações séricas mais baixas têm sido detectadas em pacientes no estado alimentado (85 mcmol/L) do que no estado de jejum (126 mcmol/L), porém não houve diminuição na quantidade de deferiprona absorvida quando essa foi administrada com alimentos.

Biotransformação

A deferiprona é metabolizada predominantemente num conjugado glicuronídeo. Este metabólito não possui capacidade de ligação de ferro devido à inativação do grupo 3-hidroxi da deferiprona. As concentrações séricas máximas do glicuronídeo ocorrem entre 2 a 3 horas após a administração de deferiprona.

Eliminação

Em humanos, a deferiprona é eliminada principalmente através dos rins. Uma concentração entre 75% a 90% da dose ingerida é normalmente recuperada na urina nas primeiras 24 horas sob 3 formas: deferiprona livre, metabólito glicuronídeo e complexo ferro-deferiprona. Uma quantidade variável de eliminação através das fezes tem sido relatada. A meia-vida de eliminação na maioria dos pacientes é de 2 a 3 horas.

O tempo médio estimado do início da ação é de 30 minutos após a ingestão do medicamento.