Interação Medicamentosa - Fenatil

Interações resultando em contraindicações

Inibidores da MAO

Não administrar Cloridrato de Clomipramina por pelo menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e os sintomas consistentes com a síndrome da serotonina como mioclonia, crise de agitação, delírio e coma). Inibidores da MAO, que também são potentes inibidores de CYP2D6 in vivo, como a moclobemida, são contraindicados na administração concomitante com Cloridrato de Clomipramina. O mesmo se aplica na administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com Cloridrato de Clomipramina. Nesses casos, o tratamento com Cloridrato de Clomipramina ou com um inibidor da MAO deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses e gradualmente aumentado e seus efeitos monitorados.

Há evidências que sugerem que Cloridrato de Clomipramina pode ser administrado 24 horas após um inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas o período de washout (intervalo) de duas semanas deve ser observado se um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de Cloridrato de Clomipramina.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

• Antiarrítmicos (como quinidina e propafenona): são potentes inibidores de CYP2D6, não devem ser usados em associação com antidepressivos tricíclicos.
• Diuréticos: os diuréticos podem levar a hipocalemia, que aumenta alternadamente o risco de prolongamento do intervalo QTc e “torsades de pointes”. A hipocalemia deve, portanto ser tratada antes da administração de Cloridrato de Clomipramina.
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): são inibidores de CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo CYP1A2 e CYP2C19 (ex.: fluvoxamina), também podem aumentar as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram aproximadamente 4 (quatro) vezes com a administração concomitante de fluvoxamina, N-desmetilclomipramina diminuiu em aproximadamente 2 (duas) vezes. Em adição, a comedicação com ISRSs pode levar a efeitos aditivos no sistema serotonérgico.
• Agentes serotonérgicos: a síndrome da serotonina pode possivelmente ocorrer quando o Cloridrato de Clomipramina é administrada com comedicações serotonérgicas como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação noradrenérgica e da serotonina (ISRSNas), antidepressivos tricíclicos ou lítio. Antes e após o tratamento com fluoxetina um período de washout (intervalo) de duas a três semanas é aconselhável.

Interações a serem consideradas

Interações resultando em aumento do efeito de Cloridrato de Clomipramina

A administração concomitante de inibidores de CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração dos dois componentes ativos, em até aproximadamente 3 (três) vezes em pacientes com um fenótipo metabolizador extensivo de debrisoquina/esparteína, convertendo-os a um fenótipo metabolizador pobre. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de Cloridrato de Clomipramina e diminua as concentrações de N-desmetilclomipramina, não afetando necessariamente a farmacologia geral.

• Terbinafina: a coadministração de Cloridrato de Clomipramina com terbinafina oral antifúngica, um potente inibidor da CYP2D6, pode resultar na exposição aumentada e acúmulo do Cloridrato de Clomipramina e de seu metabólito N-demetilado. Portanto, ajustes de dose de Cloridrato de Clomipramina podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.
• Cimetidina: a administração concomitante com o antagonista de receptor de histamina2 (H2), cimetidina (inibidor de várias enzimas do citocromo P450, incluindo CYP2D6, CYP3A4) pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos, dos quais a dose deve, portanto, ser reduzida.
• Contraceptivos orais: não foi documentada nenhuma interação entre o uso crônico de contraceptivos orais (15 ou 30 microgramas de etinilestradiol diariamente) e Cloridrato de Clomipramina (25 mg diariamente). Estrógenos não são conhecidos como inibidores de CYP2D6, a principal enzima envolvida no clearance (depuração) do Cloridrato de Clomipramina, e, portanto nenhuma interação é esperada. Entretanto, em alguns casos foram observados efeitos colaterais e resposta terapêutica aumentados com altas doses de estrógenos (50 microgramas diários) e o antidepressivo tricíclico imipramina, não sendo clara a relevância desses casos para o Cloridrato de Clomipramina e regimes de baixas doses de estrógenos. É recomendado o monitoramento da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos com regimes de altas doses de estrógeno (50 microgramas diários), e o ajuste de dose pode ser necessário.
• Antipsicóticos: a administração concomitante de antipsicóticos (ex.: fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de antidepressivos tricíclicos, limiar de convulsão mais baixo e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
• Metilfenidato: também pode aumentar as concentrações de antidepressivos tricíclicos por inibir potencialmente seu metabolismo e uma redução da dose do antidepressivo tricíclico pode ser necessária.
• Valproato: a administração concomitante de valproato com Cloridrato de Clomipramina pode causar a inibição da CYP2C e/ou enzimas UGT, resultando em aumento dos níveis séricos do Cloridrato de Clomipramina e desmetilclomipramina.

Interações, resultando em diminuição do efeito do Cloridrato de Clomipramina

• Rifampicina: indutor de CYP3A e CYP2C, pode diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrada concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Anticonvulsivantes: indutores de CYP3A e CYP2C, por exemplo barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrados concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Cigarro: indutores conhecidos de CYP1A2 (ex.: nicotina/componentes do cigarro) diminuem as concentrações plasmáticas de fármacos tricíclicos. Em fumantes, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) estavam 2 (duas) vezes diminuídas comparadas com não fumantes (não houve alterações na N-desmetilclomipramina).
• Colestipol e colestiramina: a administração concomitante de resinas de troca iônica como a colestiramina ou colestipol podem reduzir os níveis plasmáticos de Cloridrato de Clomipramina. O escalonamento da dose de Cloridrato de Clomipramina e resinas, de modo que o medicamento seja administrado pelo menos 2 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas, é recomendado.
• Erva de São João: a administração concomitante de Cloridrato de Clomipramina com a erva de São João durante o tratamento pode diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina.

Interações que afetam outros medicamentos

• Agentes anticolinérgicos: antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) nos olhos, sistema nervoso central, intestino e bexiga.
• Agentes antiadrenérgicos: Cloridrato de Clomipramina pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo de bloqueadores de neurônios adrenérgicos, tais como guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes que necessitam de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: vasodilatadores ou betabloqueadores).
• Depressores do SNC: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).
• Medicamentos simpatomiméticos: Cloridrato de Clomipramina pode potencializar os efeitos cardiovasculares de simpatomiméticos, tais como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).
• Anticoagulantes: alguns antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de medicamentos cumarínicos como varfarina, e isto pode se dar através da inibição de seu metabolismo (CYP2C9). Não há evidência da capacidade do Cloridrato de Clomipramina em inibir o metabolismo dos anticoagulantes, como a varfarina, entretanto, o monitoramento cuidadoso da protrombina plasmática é aconselhável para essa classe de fármaco.

O Cloridrato de Clomipramina é também um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da atividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e portanto, pode causar concentrações aumentadas de compostos administrados concomitantemente que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.