Ação da Substância - Farmanguinhos Isoniazida + Rifampicina

Resultados de Eficácia

A revisão das evidências de eficácia e segurança do tratamento dos novos casos de tuberculose com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etamabutol seguida por fase de manutenção com rifampicina, isoniazida por 4 meses dão suporte a uma forte recomendação do uso deste tratamento com alto grau de evidência usando a metodologia GRADE pela Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Isoniazida

A isoniazida inibe a síntese do ácido micólico, componente essencial da parede celular das micobactérias, sendo um forte bactericida.

Isoniazida, ou H, é a hidrazida do ácido isonicotínico, com estrutura similar à piridoxina. É capaz de penetrar nas células fagocitárias e, por isso, é ativa contra formas intra e extracelulares. Há resistência cruzada com etionamida.

Rifampicina

A rifampicina bloqueia a transcrição, inibindo a síntese de RNA. Inibe especificamente a RNA-polimerase-DNA-dependente (DDRP) da bactéria sensível, cessando a síntese de proteínas da célula bacteriana. Antimicrobiano forte bactericida e esterilizante.

A rifampicina é um antibiótico semi-sintético, derivado da rifamicina que inibe a síntese de RNA e com atividade bactericida e de amplo espectro. É altamente ativa contra Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae, Mycobacterium leprae e Mycobacterium tuberculosis. É também ativa contra cepas isoniazida-resistentes, e contra algumas micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada com outras drogas antimicobacterianas.

Farmacocinética

Isoniazida

É bem absorvida no sistema digestivo, mas pode ocorrer significativo metabolismo de primeira passagem. A absorção e biodisponibilidade oral podem estar diminuídas com a presença de alimentos. Possui ampla distribuição nos diversos tecidos e fluidos corporais incluindo o líquido cefalorraquidiano, quando apresenta níveis equivalentes a 20% dos níveis no sangue, mas que se elevam quando existe inflamação das meninges, podendo se igualar à concentração sérica. Atravessa a barreira placentária e é excretada no leite.

A biotransformação é hepática, por acetilação.

Em seres humanos há heterogeneidade genética quanto à velocidade de acetilação da isoniazida, isto é, existem indivíduos que são acetiladores rápidos e outros lentos, sendo estes os que tendem a apresentar manifestações de hepatotoxicidade. A sua meia-vida fica em torno de 1 hora em indivíduos acetiladores rápidos e de 3 a 5 horas nos lentos, elevando-se ainda mais na presença de hepatopatias. A duração da ação é prolongada e assim os níveis da concentração sanguínea necessários para que ocorra ação contra as micobactérias são muito baixos. Permite o uso de dose única diária ou em dias alternados.

A isoniazida atravessa facilmente a barreira placentária, atingindo concentrações no líquido amniótico e no feto e é excretada no leite materno.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática e renal

A isoniazida não é indicada em geral em paciente com doença hepática prévia e cirrose. A sua utilização dependerá da avaliação do grau de disfunção hepática à critério médico.

Não há necessidade de ajuste de dose na disfunção renal, quando clearence de creatinina <30 mL/min em pessoas que fazem hemodiálise. Deve-se tomar Isoniazida + Rifampicina após o pocedimento.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

A isoniazida, por sua vez, pode reduzir o metabolismo das sulfaniluréias podendo levar a hipoglicemias. Como há a sinergia entre a rifampicina e isoniazida na utilização desse medicamento em que há uma metabolização mais rápida da metformina pela rifampicina, devido à complexidade das interações medicamentosas, caso o controle glicêmico não seja atingido durante o tratamento da TB, a insulinoterapia deverá ser instituída.

Rifampicina

É bem absorvida pelo tratogastrointestinal, mas esta absorção se reduz quando é administrada com alimentos. Depois de completamente absorvida os níveis plasmáticos médios são obtidos dentro de 1 e 4 horas.

Liga-se em 80% às proteínas e é muito solúvel em lipídios. Tem ampla distribuição orgânica incluindo o sistema nervoso. Atravessa a barreira placentária e é encontrada no leite materno.

A metabolização é hepática. A sua meia-vida é de três horas após uma dose única de 600 mg, diminuindo um pouco para as doses repetidas. É longa sua duração de ação porque os níveis necessários para a atividade antibacteriana são mínimos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Deve-se ser cuidadoso neste grupo de doentes com evidência de doença hepática prévia. No caso de doentes com doença hepática prévia Isoniazida + Rifampicina só deverá ser utilizado se o paciente não possuir cirrose e níveis sérios de AST/ALT menor que 3, o limite superior da normalidade. A rifampicina deve ser utilizada com cautela em pacientes com cirrose, a critério médico.

Alguns dos medicamentos antiTB apresentam hepatotoxicidade que pode ser potencializada pelas interações medicamentosas e o uso de doses acima das preconizadas. É importante considerar o peso do paciente no momento da prescrição do medicamento, durante todo o tratamento, visando a evitar dose excessiva.

Em pequeno percentual dos pacientes, observa-se, nos dois primeiros meses de tratamento, elevação assintomática dos níveis séricos das enzimas hepáticas, sem qualquer manifestação clínica e sem necessidade de interrupção ou alteração do esquema terapêutico, seguida de normalização espontânea.

O tratamento só deverá ser interrompido quando os valores das enzimas atingirem até cinco vezes o valor normal em pacientes sem sintomas digestivos, três vezes o valor normal, acompanhado de sintomas dispépticos, ou logo que a icterícia se manifeste. É recomendado encaminhar o paciente a uma unidade de referência secundária para acompanhamento clínico e laboratorial, além da adequação do tratamento, caso seja necessário.

Após a interrupção do tratamento, se houver redução dos níveis séricos das enzimas hepáticas e resolução dos sintomas, indica-se a reintrodução do esquema básico da seguinte maneira: rifampicina + etambutol, seguida pela isoniazida, e por último a pirazinamida, com intervalo de três a sete dias entre elas. A reintrodução de cada medicamento deverá ser precedida da análise da função hepática. O tempo de tratamento será considerado a partir da data em que foi possível retomar o esquema terapêutico completo.

Deve ser avaliada, individualmente, a necessidade de realização de prova de função hepática antes do início do esquema básico em alcoolistas, pois as mesmas podem estar alteradas.

No caso de pacientes com quadros graves de tuberculose e tuberculose miliar ou outras hepatopatias, por apresentarem maior risco de hepatotoxicidade, recomenda-se realização de prova de função hepática antes de iniciar o tratamento e avaliar a necessidade de introdução do esquema especial.

Pessoas com doença hepática prévia e cirrose podem usar o medicamento, somente à critério médico.

Idosos e pessoas desnutridas

No tratamento de idosos ou doentes desnutridos devem-se ter cuidados especiais, já que estes podem também requerer suplemento de vitamina B6 concomitante a administração de isoniazida. Nestes casos a dose de Isoniazida + Rifampicina deverá ser avaliada caso-a-caso.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

Quanto ao tratamento de ambas as comorbidades, deve-se considerar o fato da rifampicina ser um potente indutor do complexo enzimático P450, que acelera o metabolismo de vários medicamentos, incluindo os hipoglicemiantes orais tipo sulfonilureias (glibenclamida, glimepirida, glipizida), as metiglinidas (repaglinida e nateglinida) e biguanidas (metformina).