Reações Adversas - Ezetimiba + Sinvastatina Sandoz

A segurança de ezetimiba + sinvastatina (ou da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos. Ezetimiba + sinvastatina foi geralmente bem tolerado.

As seguintes experiências adversas comuns (≥ 1/100, < 1/10) ou incomuns (≥1/1000, <1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram ezetimiba + sinvastatina (n= 2.404) e apresentaram incidência maior que a do placebo (n=1.340):

Investigações

• Comum: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CK sanguínea.
• Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de ácido úrico sanguíneo; aumento de gama-glutamiltransferase; aumento da INR (International Normalized Ratio); presença de proteína na urina; redução de peso.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: tontura; cefaleia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum: dor abdominal; desconforto abdominal; dor abdominal superior; dispepsia; flatulência; náusea; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Incomum: prurido; erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Incomum: artralgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; desconforto musculoesquelético; dor de pescoço; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

• Incomum: astenia; fadiga; mal-estar; edema periférico.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: distúrbio de sono.

Os seguintes eventos adversos comuns (≥1/100, <1/10) ou incomuns (≥1/1000, <1/100) relacionados ao medicamento foram relatados em pacientes recebendo ezetimiba + sinvastatina (n=9.595) e em uma incidência maior que a de estatinas administradas isoladamente (n=8.883):

Investigações

• Comum: aumento de ALT e/ou AST.
• Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de CK sanguínea; aumento de gama-glutamiltransferase.

Distúrbios do sistema nervoso

• Incomum: cefaleia; parestesia.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomum: distensão abdominal; diarreia; boca seca; dispepsia; flatulência; doença de refluxo gastroesofágico; vômitos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Incomum: prurido; erupção cutânea; urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: mialgia.
• Incomum: artralgia; lombalgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; dor musculoesquelética; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

• Incomum: astenia; dor torácica; fadiga; edema periférico.

Distúrbios psiquiátricos

• Incomum: insônia.

Ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente com Fenofibrato

Em um estudo clínico controlado, o perfil de reações adversas relatadas para a administração concomitante de ezetimiba + sinvastatina com fenofibrato foi compatível com as relatadas para ezetimiba + sinvastatina e/ou fenofibrato apenas.

Pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo que recebeu ezetimiba + sinvastatina foi semelhante ao de pacientes adultos que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Pacientes com Doença Cardíaca Coronária

No estudo IMPROVE-IT, que envolveu 18.144 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067; dos quais 6% aumentaram a dose para ezetimiba + sinvastatina 10/80 mg) ou sinvastatina 40 mg (n = 9.077; dos quais 27% aumentaram a dose para sinvastatina 80 mg), os perfis de segurança foram semelhantes durante o período de acompanhamento mediano de 6 anos. A taxa de descontinuação devido a experiências adversas foi de 10,6% para pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 10,1% para pacientes tratados com sinvastatina. A incidência de miopatia foi de 0,2% para zetimiba + sinvastatina e 0,1% para sinvastatina, sendo que definiu-se miopatia como uma fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal ou duas observações consecutivas de creatinina quinase ≥ 5 e < 10 vezes o limite superior do normal. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para ezetimiba + sinvastatina e 0,2% para sinvastatina, sendo que rabdomiólise foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal com evidência de lesão renal, ≥ 5 vezes o limite superior do normal e < 10 vezes o limite superior do normal em duas ocasiões consecutivas com evidência de lesão renal, ou creatinina quinase ≥ 10.000 UI/L sem evidência de lesão renal. A incidência de elevações consecutivas de transaminases (≥ 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para ezetimiba + sinvastatina e 2,3% para sinvastatina. Efeitos adversos relacionados à vesícula biliar foram relatados em 3,1% versus 3,5% dos pacientes alocados para ezetimiba + sinvastatina e sinvastatina, respectivamente. A incidência de hospitalizações por colecistectomia foi de 1,5% em ambos os grupos de tratamento. Câncer, definido como qualquer nova malignidade, foi diagnosticado durante o estudo em 9,4% versus 9,5%, respectivamente.

Pacientes com doença renal crônica

No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620), os perfis de segurança foram comparáveis durante um período de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram registrados apenas os eventos adversos sérios e as descontinuações devido a qualquer evento adverso. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com placebo. Elevações consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Nesse estudo, não houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para ezetimiba + sinvastatina, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas no uso pós-comercialização com ezetimiba + sinvastatina ou durante os estudos clínicos ou uso pós-comercialização de um dos componentes individuais. Os eventos adversos relatados com ezetimiba + sinvastatina são consistentes com aqueles previamente relatados com ezetimiba e/ou sinvastatina.

• Investigações: teste anormal de função hepática.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: trombocitopenia; anemia.
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: tosse; doença pulmonar intersticial.
• Distúrbios gastrintestinais: constipação; pancreatite; gastrite.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: alopecia; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema; eritema multiforme.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: cãibras musculares; miopatia/rabdomiólise.

Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. A MNIM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.

• Distúrbios metabólicos e nutricionais: diminuição do apetite. Distúrbios vasculares: fogacho; hipertensão.
• Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: dor.
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite/icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite.
• Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: disfunção erétil.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Raramente foi relatada uma aparente síndrome de hipersensibilidade, com algumas das seguintes características: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VHS aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço (flushing), dispneia e mal-estar.

Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Coadministração de ezetimiba com fenofibrato

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, 625 pacientes com hiperlipidemia mista, receberam a administração concomitante de ezetimiba e fenofibrato durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento em relação à eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (> X 3 LSN, consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) para a monoterapia com fenofibrato e 2,7% (1,2; 5,4) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente, ajustadas pelo tempo de exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram 0,6% (0,0, 3,1) para a monoterapia com fenofibrato e 1,7% (0,6, 4,0) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente. Não foram observadas elevações da CPK> 10 x LSN, em nenhum grupo de tratamento nesse estudo.

Achados de exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados de administração concomitante, a incidência de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3 X LSN, consecutivas) foi de 1,7% entre os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina. Essas elevações, em geral, foram assintomáticas, não associadas à colestase e retornaram aos valores basais após a descontinuação da terapia ou com o tratamento contínuo.

Foram observadas elevações clinicamente importantes de CK (≥ 10 x LSN) em 0,2% dos pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Aumento dos níveis de HbA1c e glicemia de jejum têm sido relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.