Precauções - Ezetimiba + Sinvastatina Sandoz

Quando houver necessidade de administrar Ezetimiba + Sinvastatina com fenofibrato, consulte a Circular aos Médicos (bula) de fenofibrato.

Miopatia/Rabdomiólise

A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente provoca miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma (isto é, níveis elevados de sinvastatina e de sinvastatina ácida no plasma), o que pode ser devido, em parte, a interações medicamentosas que interferem com o metabolismo da sinvastatina e/ou com as vias transportadoras. Os fatores predisponentes para miopatia incluem idade avançada (≥65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e insuficiência renal.

A exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose de sinvastatina.

Em um banco de dados de estudos clínicos no qual 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram admitidos nos estudos com um acompanhamento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% com 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos causadores de interação foram excluídos.

Em um estudo clínico no qual os pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% entre os pacientes tratados com 20 mg/dia. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes tratados com sinvastatina 80 mg quando comparado com outras terapias de estatinas com eficácia semelhante ou maior na redução de colesterol LDL e em comparação com doses menores de sinvastatina. Portanto, a dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvatatina deve ser utilizada somente em pacientes que estão tomando ezetimiba/sinvastatina 10/80 mg de forma contínua (por 12 meses ou mais) sem evidências de toxicidade muscular. Se, no entanto, um paciente que está atualmente tolerando a dose 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina precisar iniciar um medicamento de interação que é contraindicado ou está associado com uma dose limite de sinvastatina, este paciente deve ser mudado para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial para a interação medicamentosa. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas. Se os sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Todos os pacientes que iniciam tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina, ou cuja dose de Ezetimiba + Sinvastatina está sendo aumentada, devem ser alertados sobre o risco de miopatia e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser descontinuado imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.

A presença desses sintomas, bem como nível de CK >10 vezes o limite normal superior, indica miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuaram imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK desapareceram. Pode-se considerar determinações periódicas de CK para pacientes que iniciam terapia com Ezetimiba + Sinvastatina ou cuja dose esteja sendo aumentada. Recomenda-se determinações periódicas de CK para pacientes com a dose sendo aumentada para 10/80 mg de ezetimiba/sinvastatina. Não há nenhuma garantia de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.

Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina tinham históricos médicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente em consequência de diabetes mellitus prolongado. Tais pacientes que tomam Ezetimiba + Sinvastatina devem ser cuidadosamente monitorados. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de cirurgia eletiva de grande porte e quando qualquer condição cirúrgica ou médica importante sobrevenha.

No estudo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), um total de 18.144 pacientes com doença cardíaca coronária foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) ou sinvastatina 40 mg/dia (n = 9.077). Durante um acompanhamento mediano de 6 anos, a incidência de miopatia foi de 0,2% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,1% para sinvastatina. Neste acompanhamento, a miopatia foi definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal ou duas observações consecutivas de creatinina quinase ≥ 5 e < 10 vezes o limite superior do normal. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,2% para sinvastatina, tendo sido definida como fraqueza muscular inexplicada ou dor com uma creatinina quinase sérica ≥ 10 vezes o limite superior do normal com evidência de lesão renal, ≥ 5 vezes o limite superior do normal e <10 vezes o limite superior do normal em duas ocasiões consecutivas com evidência de lesão renal, ou creatinina quinase ≥ 10.000 UI/L sem evidência de lesão renal.

Em um estudo clínico no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,1% para placebo.

Em um estudo clínico no qual os pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg/dia (acompanhamento mediano de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para pacientes não chineses (n=7367) em comparação com 0,24% para pacientes chineses (n=5468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, deve-se ter cautela ao se prescrever Ezetimiba + Sinvastatina a pacientes asiáticos e a menor dose necessária deve ser utilizada.

Interações medicamentosas

Ezetimiba + Sinvastatina contém sinvastatina, portanto o risco de miopatia/rabdomiólise aumenta com o uso concomitante de Ezetimiba + Sinvastatina com os seguintes medicamentos:

Medicamentos contraindicados

• Inibidores potentes do CYP3A4: o uso concomitante com medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre o CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicado. Se o tratamento a curto prazo com inibidores potentes do CYP3A4 for inevitável, o tratamento com sinvastatina deve ser suspenso durante o curso do tratamento.
• Genfibrozila, ciclosporina ou danazol: o uso concomitante desses medicamentos com sinvastatina é contraindicado.

Outros medicamentos

• Ácido fusídico: pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com sinvastatina podem ter um risco aumentado de miopatia/rabdomiólise. A coadministração com ácido fusídico não é recomendada. Em pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, Ezetimiba + Sinvastatina deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso prolongado e sistêmico do ácido fusídico é necessário, por exemplo para o tratamento de infecções graves, a necessidade da coadministração de Ezetimiba + Sinvastatina e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.
• Amiodarona: foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona em um estudo clínico. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes recebendo tratamento concomitante com amiodarona.
• Bloqueadores dos canais de cálcio:
  • Verapamil ou diltiazem: os pacientes que recebiam diltiazem tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram maior risco de miopatia. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/20 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem. 
  • Anlodipino: em um estudo clínico, os pacientes recebendo anlodipino tratados concomitantemente com sinvastatina 80 mg apresentaram um risco discretamente aumentado de miopatia. A dose de Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser maior que 10/40 mg/dia em pacientes que recebem tratamento concomitante com anlodipino.
• Lomitapida: a dose diária de Ezetimiba + Sinvastatina não deve exceder 10/40 mg em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) que recebam concomitantemente lomitapida.
• Inibidores moderados do CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com Ezetimiba + Sinvastatina, particularmente com doses mais altas de Ezetimiba + Sinvastatina, podem ter maior risco de miopatia. Quando Ezetimiba + Sinvastatina for coadministrado com um inibidor moderado do CYP3A4, um ajuste da dose de Ezetimiba + Sinvastatina pode ser necessário.
• Inibidores da proteína resistente ao câncer de mama (BCPR): a administração concomitante de medicamentos inibidores da BCPR (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento das concentrações plasmáticas da sinvastatina e um risco aumentado de miopatia; portanto, um ajuste da dose de sinvastatina pode ser necessário. A coadministração de elbasvir e grazoprevir com sinvastatina não foi estudada; no entanto, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em pacientes que tomam, concomitantemente, medicamentos contendo elbasvir ou grazoprevir.
• Fenofibrato: em um estudo no qual Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia foram coadministrados a 183 pacientes por até 12 semanas, não houve nenhum relato de miopatia. Doses de Ezetimiba + Sinvastatina acima de 10/20 mg/dia e fenofibrato não foram estudadas. Deve-se ter cuidado ao prescrever Ezetimiba + Sinvastatina e fenofibrato, uma vez que o fenofibrato pode causar miopatia quando administrado isoladamente. Em outro estudo de 12 semanas, no qual 411 pacientes receberam sinvastatina 20 mg/dia e fenofibrato 160 mg/dia, a coadministração também foi bem tolerada. Se houver suspeita de colelitíase em um paciente recebendo Ezetimiba + Sinvastatina e fenofibrato, estudos da vesícula biliar são indicados e deve ser considerado um tratamento hipolipemiante alternativo.
• Outros fibratos: a segurança e a eficácia de Ezetimiba + Sinvastatina administrado com fibratos, com exceção do fenofibrato, não foram estudadas. Portanto, o uso concomitante de Ezetimiba + Sinvastatina com fibratos, com exceção do fenofibrato, deve ser evitado. O uso concomitante de genfibrozila é contraindicado.
• Ácido nicotínico (niacina) (≥1 g/dia): casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico. Em um estudo clínico (acompanhamento mediano de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e níveis de colesterol LDL bem controlados com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício incremental sobre os desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico. Portanto, o benefício do uso combinado de sinvastatina com ácido nicotínico deve ser cuidadosamente ponderado contra os riscos potenciais da combinação. Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministradas com ácido nicotínico de liberação prolongada/laropipranto 2 g/40 mg de liberação prolongada. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, como a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em em pacientes não chineses, a coadministração de Ezetimiba + Sinvastatina com doses modificadoras de lípides (≥1 g/dia) de ácido nicotínico não é recomendada para pacientes asiáticos.
• Daptomicina: relatos de miopatia e/ou rabdomiólise foram observados com inibidores da HMG-CoA redutase coadministrados com daptomicina. Deve-se ter cautela ao prescrever inibidores da HMG-CoA redutase com daptomicina, já que ambos podem causar miopatia e/ou rabdomiólise isoladamente. Deve ser levado em consideração a suspensão temporária de Ezetimiba + Sinvastatina em pacientes tomando daptomicina.
• Anticoagulantes: se Ezetimiba + Sinvastatina for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico, ou à fluindiona, a International Normalized Ratio (INR) deve ser monitorada apropriadamente.

As recomendações para prescrição de agentes de interação são resumidas na tabela abaixo.

Enzimas hepáticas

Em estudos clínicos controlados da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases séricas ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade.

No estudo IMPROVE-IT, 18.144 pacientes com doença cardíaca coronária foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/40 mg (n = 9.067) ou sinvastatina 40 mg diariamente (n = 9.077). Durante um acompanhamento mediano de 6 anos, a incidência de elevações consecutivas de transaminases (≥ 3 vezes o limite superior do normal) foi de 2,5% para Ezetimiba + Sinvastatina e de 2,3% para sinvastatina.

Em um estudo clínico controlado no qual mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram distribuídos de modo randômico para receber Ezetimiba + Sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas de transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7% para Ezetimiba + Sinvastatina e 0,6% para placebo.

Recomenda-se que sejam realizadas provas funcionais hepáticas antes do início do tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina e a seguir, se for clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10/80 mg devem fazer um exame adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10/80 mg e periodicamente depois disso (por exemplo, semestralmente), durante o primeiro ano do tratamento.

Deve ser dada atenção especial aos pacientes que apresentaram aumento dos níveis de transaminases; nesses pacientes, os exames devem ser repetidos imediatamente e realizados mais frequentemente a seguir. Se os níveis de transaminases mostrarem evidências de progressão, particularmente se aumentarem para 3 vezes o limite superior da normalidade e forem persistentes, o medicamento deve ser descontinuado.

Note que a ALT pode ser proveniente do músculo, portanto, a elevação da ALT concomitante com CK pode indicar miopatia.

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina, interrompa imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for identificada, não reinicie o tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina.

Ezetimiba + Sinvastatina deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou com histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases são contraindicações para o uso de Ezetimiba + Sinvastatina.

Insuficiência hepática

Como não se conhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, Ezetimiba + Sinvastatina não é recomendado para esses pacientes.

Gravidez e lactação: categoria de risco X

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

A aterosclerose é um processo crônico e, geralmente, a descontinuação dos medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto no risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Ezetimiba + Sinvastatina é contraindicado durante a gravidez.

Sinvastatina

A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados com sinvastatina envolvendo mulheres grávidas. Foram raros os relatos de anomalias congênitas após exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente, em que houve exposição no primeiro trimestre à sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento > 2,5 vezes de anomalias congênitas em relação à incidência de base.

Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes que tomaram sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. Por isso Ezetimiba + Sinvastatina não deve ser usado por mulheres grávidas, que estão tentando engravidar ou com suspeita de gravidez. O tratamento com Ezetimiba + Sinvastatina deve ser suspenso durante toda a gravidez ou até que seja confirmado que a paciente não está grávida.

Ezetimiba

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição à ezetimiba durante a gestação.

Quando ezetimiba foi administrada com sinvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhes. Em coelhas prenhes, a incidência de malformações esqueléticas observada foi baixa.

Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes ativos de ezetimiba + sinvastatina são excretados no leite materno humano, portanto mulheres que estão amamentando não devem tomar Ezetimiba + Sinvastatina.

Uso pediátrico

O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliados em um estudo clínico controlado com adolescentes de ambos os sexos; as meninas participantes haviam menstruado pela primeira vez há pelo menos um ano. Os pacientes adolescentes tratados com ezetimiba + sinvastatina apresentaram perfil de eventos adversos semelhante ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba + sinvastatina. Doses maiores que 10/40 mg/dia não foram estudadas nessa população.

Nesse estudo, não houve efeito detectável sobre o crescimento ou sobre a maturação sexual entre os adolescentes de ambos os sexos ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual entre as meninas, ezetimiba + sinvastatina não foi estudado em pacientes com menos de 10 anos de idade ou em meninas na pré-menarca.

Uso em idosos

Como a idade avançada (≥65 anos) é um fator predisponente para miopatia, Ezetimiba + Sinvastatina deve ser prescrito com cautela a idosos. Em um estudo clínico com pacientes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, pacientes ≥65 anos de idade apresentaram um risco aumentado de miopatia em comparação com pacientes <65 anos de idade.

Dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com Ezetimiba + Sinvastatina podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a Ezetimiba + Sinvastatina podem variar.