Ação da Substância - Extraneal

Resultados de Eficácia

Icodextrina tem demonstrado eficácia como uma solução de diálise peritoneal em ensaios clínicos com aproximadamente 480 pacientes em estágio terminal da doença renal. Ultrafiltração, ureia e clearance da creatinina. Nos ensaios clínicos de controle ativo de 1 a 6 meses de duração descritos abaixo, Icodextrina usado uma vez ao dia por um longo período em uma diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) ou em uma diálise peritoneal automatizada (DPA) resultou em maior ultrafiltração líquida do que soluções de glicose de 1,5% e 2,5%, e maiores clearances de creatinina e nitrogênio da uréia do que a solução de glicose 2,5%. A ultrafiltração líquida foi semelhante à glicose 4,25% em todos os pacientes nesses estudos. Os efeitos foram geralmente semelhantes em DPAC e DPA.

Em um estudo adicional randomizado, multicêntrico, de controle ativo de 2 semanas em pacientes DPA médio alto/alto transportador, Icodextrina usado uma vez ao dia por um longo período produziu uma maior ultrafiltração liquida comparada a glicose 4,25%. As médias de clearance de creatinina e nitrogênio da ureia foram também maiores com Icodextrina e a eficiência da ultrafiltração foi melhorada. Em 175 pacientes randomizados de DPAC para Icodextrina (n=90) ou solução de glicose a 2,5% (n=85) no período noturno de 8 a 15 horas por um mês, a média de ultrafiltração líquida para o período noturno foi significantemente maior para o grupo do Icodextrina nas semanas 2 e 4 (Figura 1). A média dos clearances de creatinina e nitrogênio ureico foram também maiores com Icodextrina (Figura 2).

Figura 1 – Média de ultrafiltração líquida para o período noturno

Figura 2 – Média do clearance de creatinina e nitrogênio ureico para o período noturno

Em outro estudo com 39 pacientes randomizados para Icodextrina ou solução de glicose 2,5% por um longo período do dia (10-17 horas) por 3 meses, a ultrafiltração líquida relatada durante o período do tratamento foi (média ± DP) 278 ± 192 mL para o grupo Icodextrina e -138 ± 352 mL para o grupo de glicose (p 0,70 e uma taxa de D/D0 de 4 horas <0,34, conforme definido pelo teste de equilíbrio peritoneal (PET), comparando Icodextrina (n=47) e glicose 4,25% (n=45), depois de ajustar no patamar, a média de ultrafiltração líquida alcançada durante o período de 14 ± 2 horas foi significantemente maior para o grupo Icodextrina do que para grupo de glicose 4,25% nas semanas 1 e 2 (p <0,001, vide Figura 3). Compatível com o aumento de ultrafiltração líquida, houve também significante aumento dos clearances de creatinina e nitrogênio ureico e da eficiência da ultrafiltração no grupo do Icodextrina (<0,001, vide Figura 3).

Figura 3 – Média da ultrafiltração líquida, clearances de creatinina e nitrogênio ureico e eficiência da ultrafiltração por um período longo em pacientes médio alto/alto transportador

Características de Transporte da Membrana Peritoneal

Após um ano de tratamento com Icodextrina durante um longo período de troca, não existiram diferenças nas características de transporte da membrana para ureia e creatinina. O coeficiente de área de transferência de massa (MTAC) para ureia, creatinina e glicose em um ano não foi diferente em pacientes recebendo tratamento com Icodextrina ou solução de glicose 2,5% por um longo período.

Dados de Segurança Pré-clínica

As diferenças entre os animais de teste com função renal normal e pacientes com DPAC/DPA com insuficiência renal avançada ou completa limitam o valor dos estudos pré-clínicos. No entanto, estudos IV e IP agudos em camundongos e ratos demonstraram que não há efeito em doses de até 2000 mg/Kg. A administração Intraperitoneal (IP) duas vezes ao dia de uma solução de Icodextrina a 20% durante 28 dias a ratos e cachorros não demonstrou toxicidade em órgãos ou tecido eleitos. O principal efeito ocorreu na dinâmica do equilíbrio de líquidos.

Os estudos in vitro e in vivo sobre mutagenicidade demonstraram resultados negativos. Não são factíveis os estudos de carcinogenicidade com o produto, mas são pouco prováveis os efeitos carcinogênicos, dada a natureza química da molécula, sua falta de efeito farmacológico, ausência de toxicidade em órgãos estudados e resultados negativos nos estudos de mutagenicidade.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Icodextrina é um polímero de glicose proveniente de amido que atua como um agente osmótico quando administrado por via intraperitoneal para diálise peritoneal. Uma solução a 7,5% é aproximadamente iso-osmolar com o soro, mas produz ultrafiltração mantida durante um período de até 12 horas em Diálise Peritoneal (DP). Há uma redução da carga calórica em comparação com soluções de glicose hiperosmolares. O volume de ultrafiltração produzido é comparável com o de glicose 4,25% quando se utiliza em Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua (DPAC). As concentrações sanguíneas de glicose e insulina são mantidas sem alteração.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção da Icodextrina pela cavidade peritoneal segue uma cinética de ordem zero, consistente com o transporte convectivo pelas vias linfáticas peritoneais. Em um estudo farmacocinético de dose única empregando Icodextrina em pacientes de diálise peritoneal, uma média de 40% (60g) de Icodextrina infundida foi absorvida durante uma permanência de 12 horas. Os níveis plasmáticos de Icodextrina se elevaram durante a permanência e se reduziram após drenagem da solução. Os níveis de pico da Icodextrina e seus metabólitos no plasma (média Cpico 2,2 g/L) foram observados no final da troca de longa duração (Tmáx média = 13 horas). No estado de equilíbrio, o nível plasmático médio de Icodextrina mais seus metabólitos foi de cerca de 5 g/L.

Em estudos de dose múltipla, os níveis de Icodextrina no estado estacionário foram alcançados em uma semana. Os níveis plasmáticos voltaram aos valores basais em 7 dias após a interrupção da administração de Icodextrina.

Metabolismo

A Icodextrina é metabolizada pela α-amilase em oligossacarídeos com um baixo grau de polimerização (GP), incluindo a maltose (GP2), maltotriose (GP3), maltotetrose (GP4) e outras variedades com elevado peso molecular. Num estudo de dose única, revelou-se um aumento progressivo das concentrações plasmáticas de GP2, GP3 e GP4, com um perfil similar ao da Icodextrina total, atingindo valores de pico no final da permanência prolongada e reduzindo-se posteriormente. Somente se observaram aumentos muito pequenos nos níveis sanguíneos dos oligossacarídeos maiores que a maltose, a maltotriose ou a maltotetrose. O metabolismo intraperitoneal da Icodextrina pode ocorrer, tal como sugerido pelo aumento progressivo da concentração de polímeros menores no dialisado, durante a permanência de 12 horas.

Uma vez que os níveis destes metabólitos no dialisato superam os níveis do sangue, é provável que a sua presença no dialisato se deva ao metabolismo intraperitoneal mais que a difusão a partir do sangue. O estado de equilíbrio dos níveis de metabólitos da Icodextrina foi alcançado em uma semana, observando-se níveis plasmáticos estáveis com a administração em longo prazo.

Eliminação

A contribuição da excreção renal da Icodextrina é pequena (de <1% a ∼8% da quantidade absorvida), sendo diretamente proporcional ao nível da função renal residual. É provável certa eliminação dos metabólitos menores da Icodextrina na cavidade peritoneal (por exemplo, através de diálise), especialmente o GP2 e o GP3.