Reações Adversas - Erlok

Experiência de estudos clínicos

A avaliação de segurança de Cloridrato de Erlotinibe é baseada nos dados de mais de 1.500 pacientes tratados com pelos uma dose de 150 mg do medicamento em monoterapia e mais de 300 pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe 150 mg ou 100 mg em combinação com gencitabina.

A incidência de reações adversas ao medicamento (RAM) relatadas com Cloridrato de Erlotinibe isolado ou em combinação com quimioterapia está resumida nas tabelas a seguir, que são baseadas nos dados de estudos clínicos. As RAMs foram relatadas em pelo menos 10% dos pacientes (no grupo de Cloridrato de Erlotinibe) e ocorreram mais frequentemente (≥ 3%) em pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe em relação ao braço comparador.

As reações adversas dos ensaios clínicos (Tabela 3) são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção:

• Muito comum (≥1 / 10).
• Comum (≥1 / 100 a <1/10).
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100).
• Raro (≥1 / 10.000 a <1/1000).
• Muito raro (<1 / 10.000).

Câncer de pulmão de não pequenas células - Cloridrato de Erlotinibe administrado em monoterapia

Tratamento de primeira linha de pacientes com mutações de EGFR

A segurança de Cloridrato de Erlotinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC com mutações ativadoras de EGFR foi avaliada em 75 pacientes, em um estudo aberto e randomizado de fase III, ML 20650, conduzido com 154 pacientes. Não foi observado novos sinais de segurança nestes pacientes.

As reações adversas mais comuns observadas em pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe no estudo ML 20650 foram erupção cutânea e diarreia (qualquer grau 80% e 57%, respectivamente), sendo a maioria de gravidade grau 1/2, sem necessidade de intervenção para o seu controle. Erupção cutânea e diarreia de grau 3 ocorreram em 9% a 4% dos pacientes, respectivamente. Nenhum evento de erupção cutânea ou diarreia de grau 4 foi observado. Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de Cloridrato de Erlotinibe em 1% dos pacientes. Alterações de dose (interrupções ou reduções) para erupção cutânea e diarreia foram necessárias em 11% e 7% dos pacientes, respectivamente.

Tratamento de manutenção

Em outros dois estudos duplo-cegos, randomizados, placebo controlados de fase III (BO18192 e BO25460), conduzidos em um total de 1532 pacientes com CPNPC avançado, recorrente ou metastático, seguindo a quimioterapia padrão de primeira linha baseada em platina, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

As reações adversas mais frequentes observadas em pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe nos estudos BO18192 e BO25460 foram erupção cutânea (BO18192: todos os graus 49,2%, grau 3: 6,0%; BO25460: todos os graus 39,4%, grau 3: 5,0%) e diarreia (BO18192: todos os graus 20,3%, grau 3: 1,8%; BO25460: todos os graus 24,2%, grau 3: 2,5%). Nenhum evento de diarreia e erupção cutânea grau 4 foi observado em qualquer um dos estudos. Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de Cloridrato de Erlotinibe em 1% e < 1% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192, enquanto nenhum paciente foi descontinuado no estudo BO25460 por erupção cutânea ou diarreia. Modificações de dose (interrupções ou reduções) para erupção cutânea e diarreia foram necessárias em 8,3% e 3% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192 e 5,6% e 2,8% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO25460.

Tratamento de segunda e demais linhas

As RAMs listadas na Tabela 3 são baseadas em dados de um estudo duplo-cego, randomizado (BR.21), conduzido em 731 pacientes com CPNPC metastático ou localmente avançado, após a falha de pelo menos um regime de quimioterapia prévio. Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber Cloridrato de Erlotinibe 150 mg ou placebo. O medicamento estudado foi administrado por via oral, uma vez ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As reações adversas mais frequentes foram erupção cutânea (rash) e diarreia (75% e 54%, respectivamente). A maioria foi de grau 1/ 2 e manejada sem intervenção. Erupção cutânea graus 3/4 e diarreia ocorreram em 9% e 6%, respectivamente, em pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe, e cada evento resultou em descontinuação de 1% dos pacientes. A redução necessária da dose para erupção cutânea e diarreia foi de 6% e 1% dos pacientes, respectivamente. No estudo BR.21, o tempo mediano para início da erupção cutânea foi de oito dias, e o tempo mediano para início da diarreia foi 12 dias.

Câncer pancreático - Cloridrato de Erlotinibe administrado concomitantemente com gencitabina

As reações adversas listadas na Tabela 3 a seguir são baseadas nos dados do estudo clínico controlado (PA.3), com 259 pacientes com câncer pancreático que receberam Cloridrato de Erlotinibe 100 mg com gencitabina, comparado com 256 pacientes no braço placebo mais gencitabina.

As reações adversas mais frequentes no estudo pivotal PA.3 em pacientes com câncer de pâncreas tratados com Cloridrato de Erlotinibe 100 mg mais gencitabina foram fadiga, erupção cutânea e diarreia. No braço Cloridrato de Erlotinibe mais gencitabina, erupção e diarreia de graus 3 e 4 foram relatadas em 5% dos pacientes. O tempo mediano do início da erupção cutânea e diarreia foi de 10 dias e 15 dias, respectivamente. Erupção cutânea e diarreia resultaram em reduções de dose em 2% dos pacientes e resultaram em descontinuação do estudo de até 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe mais gencitabina.

O grupo que utilizou Cloridrato de Erlotinibe 150 mg mais gencitabina (23 pacientes) foi associado à taxa maior de reações adversas de certa classe específica, incluindo erupção cutânea, e necessitou de redução ou interrupção da dose em maior frequência.

Tabela 3: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes dos estudos BR.21 (tratados com Cloridrato de Erlotinibe ) e PA.3 (tratados com Cloridrato de Erlotinibe e gencitabina) e reações adversas que ocorrem com mais frequência (≥ 3%) do que no placebo nos estudos BR.21 (tratado com Cloridrato de Erlotinibe ) e PA.3 (tratados com Cloridrato de Erlotinibe e gencitabina):

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia, sepse e celulite.
-- Corresponde ao percentual abaixo do limiar.

Informações adicionais de especial interesse das reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe 150 mg como monoterapia ou 100 mg ou 150 mg em combinação com gencitabina.

As reações adversas muito comuns foram apresentadas na Tabela 3, e as reações adversas por ordem de frequência são descritas a seguir:

Distúrbios gastrintestinais

Perfurações gastrintestinais foram relatadas com menor frequência incomum (em menos de 1% dos pacientes) em tratamento com Cloridrato de Erlotinibe, em alguns casos fatais. Casos de sangramento gastrintestinal foram comumente relatados (incluindo algumas fatalidades), alguns associados com administração concomitante de varfarina e outros com o uso concomitante de AINEs.

Distúrbios hepatobiliares

Alterações de provas de função hepática (incluindo elevação de TGO, TGP e bilirrubinas) foram observadas comumente em estudos clínicos de Cloridrato de Erlotinibe, inclusive no estudo PA.3. Foram principalmente leves ou moderadas em intensidade, de natureza transitória ou associadas com a presença de metástases hepáticas. Casos raros de insuficiência hepática, incluindo óbitos, foram relatados durante o uso de Cloridrato de Erlotinibe . Fatores confundidores incluem desordens preexistentes do fígado ou medicações hepatotóxicas concomitantes.

Distúrbios oculares

Ulcerações ou perfurações da córnea foram relatadas muito raramente em pacientes que receberam tratamento com Cloridrato de Erlotinibe . Ceratite e conjuntivite foram comumente relatadas com Cloridrato de Erlotinibe . Crescimento anormal dos cílios; cílios crescentes; crescimento excessivo e espessamento dos cílios foram relatados com frequência incomum.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Houve relatos incomuns de doença pulmonar intersticial (DPI)-like grave, incluindo óbitos, em pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe para tratamento de CPNPC ou outros tumores sólidos avançados.

Casos de epistaxe foram relatados comumente em pacientes com câncer de pulmão tipo não pequenas células e câncer de pâncreas.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea foi muito comumente relatada em pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe e, em geral, manifesta-se como erupção cutânea eritematosa e papulopustular de intensidade suave ou moderada, que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes que se expõem ao sol, roupa para proteger a pele e/ ou uso de protetor solar (por exemplo, contendo minerais) é recomendável. Acne, dermatite acneiforme e foliculite foram comumente observados, sendo a maior parte destes eventos leves ou moderados e não sérios. Fissuras na pele, principalmente não sérias, foram comumente relatadas, e na maior parte dos casos foram associadas com erupção cutânea e pele ressecada. Outras reações suaves da pele como hiperpigmentação foi observada com frequência incomum (em menos de 1% dos pacientes).

Condições cutâneas bolhosas, foliculares e esfoliativas foram relatadas, incluindo casos raros sugestivos de Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica, as quais, em alguns casos, foram fatais.

Mudanças nas unhas e nos cabelos, em sua maior parte não sérias, foram relatadas nos estudos clínicos:

• Paroníquia foi comumente relatada e hirsutismo, mudanças nos cílios/supercílios, irritação e perda das unhas foram relatadas com frequência incomum.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização com Cloridrato de Erlotinibe com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura.

Tabela 4: Reações adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização:

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.