Interação Medicamentosa - Erlok

Cloridrato de erlotinibe tem potencial para interações entre medicamentos clinicamente significativas.

Erlotinibe é metabolizado no fígado, por meio dos citocromos hepáticos humanos, principalmente o CYP3A4 e, em menor extensão, o CYP1A2 e a isoforma pulmonar CYP1A1. Potenciais interações podem ocorrer com fármacos que são metabolizados por essas enzimas ou são inibidores ou indutores delas.

Inibidores potentes de atividade do CYP3A4 reduzem o metabolismo de erlotinibe e aumentam as concentrações plasmáticas de erlotinibe. A inibição do metabolismo de CYP3A4 pelo cetoconazol (200 mg, VO, 2 vezes por dia, durante cinco dias) resultou em exposição aumentada do erlotinibe (86% em exposição mediana a erlotinibe [ASC]) e um aumento de 69% em Cmax quando comparado com erlotinibe apenas. Quando Cloridrato de Erlotinibe foi coadministrado com ciprofloxacina, um inibidor de CYP3A4 e CYP1A2, a exposição de erlotinibe (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) aumentaram em, aproximadamente, 39% e 17%, respectivamente. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar Cloridrato de Erlotinibe com inibidores potentes de CYP3A4 ou CYP3A4/CYP1A2 combinados. Nestas situações a dose de Cloridrato de Erlotinibe deve ser reduzida se for observada toxicidade.

Indutores potentes de atividade de CYP3A4 aumentam o metabolismo de erlotinibe e reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de erlotinibe. A indução do metabolismo do CYP3A4 pela rifampicina (600 mg, VO, uma vez por dia, durante sete dias) resultou em redução de 69% na ASC mediana de erlotinibe, após uma dose de 150 mg de Cloridrato de Erlotinibe, em comparação com o uso de Cloridrato de Erlotinibe isolado.

O pré-tratamento e coadmnistração de rifampicina com uma dose única de 450 mg de Cloridrato de Erlotinibe resultou em exposição média de cloridrato de erlotinibe (ASC) de 57,5% daquela após uma dose única de 150 mg de Cloridrato de Erlotinibe na ausência do tratamento com rifampicina. Tratamentos alternativos com ausência de medicamentos com atividade indutora potente de CYP3A4 devem ser considerados, quando possível. Para pacientes que requerem tratamento concomitante de Cloridrato de Erlotinibe com um indutor potente da CYP3A4, tais como a rifampicina, deve-se considerar aumento para 300 mg na dose, com monitoramento rigoroso da segurança e, se bem tolerado por mais de duas semanas, pode se considerar aumento para 450 mg na dose, também com monitoramento rigoroso da segurança. Doses maiores não foram estudadas nesse cenário.

O pré-tratamento ou coadministração de Cloridrato de Erlotinibe não alterou a depuração dos substratos prototípicos de CYP3A4 midazolam e eritromicina. Portanto, são improváveis interações significativas na depuração de outros substratos do CYP3A4. A biodisponibilidade oral de midazolam pareceu diminuir em aproximadamente até 24% dos casos, entretanto, não se atribuiu aos efeitos na atividade do CYP3A4.

A solubilidade de erlotinibe é dependente do pH. A solubilidade de erlotinibe diminui com o aumento do pH. Medicamentos que alteram o pH do trato gastrintestinal superior podem alterar a solubilidade de erlotinibe e, por sua vez, sua biodisponibilidade. A coadministração de Cloridrato de Erlotinibe com omeprazol, um inibidor da bomba de próton, diminuiu a exposição de erlotinibe (ASC) e Cmáx em 46% e 61%, respectivamente. Não houve alterações no Tmáx ou meia-vida. A administração concomitante de Cloridrato de Erlotinibe com 300 mg de ranitidina, um antagonista do receptor H2, diminuiu a exposição de erlotinibe (ASC) e Cmáx em 33% e 54%, respectivamente. Portanto, a coadministração de medicamentos que reduzem a produção de ácido gástrico com Cloridrato de Erlotinibe deve ser evitada, quando possível. Aumento na dose de Cloridrato de Erlotinibe, quando coadministrado com tais agentes, não parece compensar essa perda de exposição. No entanto, quando Cloridrato de Erlotinibe foi administrado de forma a não coincidir, duas horas antes ou dez horas após, com a ranitidina, 150 mg, duas vezes ao dia, a exposição a erlotinibe (ASC e Cmáx) diminuíram apenas 15% e 17%, respectivamente. Caso os pacientes necessitem ser tratados com esses medicamentos, um antagonista do receptor H2, como a ranitidina, deve então ser considerado e usado de maneira a não coincidir os horários das doses. Cloridrato de Erlotinibe deve ser ingerido duas horas antes ou dez horas após a ingestão de antagonista de receptores H2.

Interações com outros anticoagulantes cumarínicos, incluindo varfarina, que levaram a aumento da Razão Normatizada Internacional (INR) e eventos hemorrágicos, fatais em alguns casos, foram relatados em pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe. Pacientes em uso de anticoagulantes derivados de cumarina devem ser monitorados regularmente em relação a alterações no tempo de protrombina ou na INR.

A combinação de Cloridrato de Erlotinibe com uma estatina pode aumentar o potencial de miopatia induzida por estatina, incluindo rabdomiólise, observada raramente.

Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar, pois o cigarro, um indutor do CYP1A1 e CYP1A2, mostrou reduzir a exposição de erlotinibe em 50% – 60%.

Em um estudo de fase Ib, não houve efeito significante de gencitabina na farmacocinética de erlotinibe nem efeito significativo de erlotinibe na farmacocinética de gencitabina.