Ação da Substância - Desforane

Resultados de Eficácia 

Estudos clínicos foram conduzidos com Desflurano usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Quando comparado com os anestésicos padrões, o Desflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para eventos do despertar anestésico, como resposta à ordens e orientação.

Desflurano foi avaliado em 1.843 pacientes, incluindo aqueles ambulatoriais (N=1.061), cardiovasculares (N=277), geriátricos (N=103), neurocirúrgicos (N=40) e pediátricos (N=235). A experiência clínica com estes pacientes e com 1.087 pacientescontrole desses estudos que não receberam o Desflurano está descrita abaixo. Embora o Desflurano possa ser utilizado em adultos para a indução anestésica inalatória por máscara, este produz uma alta incidência de irritação respiratória (tosse, apneia, aumento das secreções, espasmo da laringe). Para incidência, vide item Reações adversas. Ocorreu saturação de oxihemoglobina abaixo de 90% em 6% dos pacientes (de dados combinados, N=370 adultos).

Cirurgia Ambulatorial

Desflurano mais N₂O foi comparado ao isoflurano mais N₂O em estudos multicêntricos (21 centros) em 792 pacientes com condições físicas ASA I, II ou III e idade de 18 a 76 anos (média de 32).

Indução

A indução anestésica iniciada com tiopental e continuada com Desflurano foi associada a uma incidência de 7% de saturação de oxihemoglobina de 90% ou menos (de dados combinados, N=307), em comparação a 5% em pacientes nos quais a anestesia foi induzida com tiopental e isoflurano (de dados combinados, N=152).

Manutenção e Recuperação

Desflurano, com ou sem N₂O ou outros anestésicos, foi, em geral, bem tolerado. Não houve diferenças entre o Desflurano e os outros anestésicos estudados nos períodos em que os pacientes foram considerados passíveis de alta.

Em um estudo ambulatorial, os pacientes receberam anestesia padrão, consistindo em 4,2 – 4,4 mg/kg de tiopental, 3,5 – 4,0 µg/kg de fentanila, 0,05 – 0,07 mg/kg de vecurônio e N₂O a 60% em oxigênio, com Desflurano a 3% ou isoflurano a 0,6%. Os períodos de emergência foram significativamente diferentes; mas os períodos para levantar-se e para alta não foram diferentes (vide Tabela).

Perfis de recuperação após Desflurano 3% em N₂O 60% vs isoflurano 0,6% em N₂O 60% em pacientes ambulatoriais: 16 homens, 22 mulheres entre 20 e 65 anos de idade.

* As diferenças foram estatisticamente significativas para o grupo do isoflurano (p < 0,05), não ajustadas para comparações múltiplas.

Cirurgia Cardiovascular

O Desflurano foi comparado ao isoflurano, sufentanila ou fentanila para o manejo anestésico de cirurgias de revascularização da artéria coronária (CABG), aneurisma aórtico abdominal, endarterectomia vascular periférica e carotídea, em 7 estudos de 15 centros, envolvendo um total de 558 pacientes. Em todos os pacientes, com exceção do estudo do Desflurano (substância ativa) vs sufentanila, os anestésicos voláteis foram suplementados com opioides intravenosos, usualmente fentanila. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram controladas por alterações nas concentrações dos anestésicos voláteis ou opioides e medicamentos cardiovasculares, se necessário. O oxigênio (100%) foi o gás condutor em 253 de 277 casos com o Desflurano (24 de 277 receberam N₂O/O₂ ).

Pacientes cardiovasculares por agente e tipo de cirurgia: 418 homens, 140 mulheres entre 27 e 87 anos de idade (média de 64 anos).

Não foram encontradas diferenças no resultado cardiovascular (morte, infarto do miocárdio, taquicardia ventricular ou fibrilação, insuficiência cardíaca) entre o Desflurano e outros anestésicos.

Indução

O Desflurano não deve ser utilizado como agente único para a indução anestésica em pacientes com doenças da artéria coronária ou em qualquer paciente nos quais aumentos na frequência cardíaca ou na pressão arterial sejam indesejáveis. No estudo com Desflurano vs sufentanila, a indução anestésica com Desflurano sem opióides foi associada a uma nova isquemia transitória em 14 pacientes vs 0 no grupo do sufentanila. No grupo do Desflurano, a frequência cardíaca média, pressão arterial e pressão arterial pulmonar aumentaram e o volume de ejeção diminuiu, em contraste com a ausência de alterações no grupo do sufentanila.

Os medicamentos cardiovasculares foram utilizados com frequência em ambos os grupos: especialmente o esmolol no grupo do Desflurano (56% vs 0%) e a fenilefrina no grupo do sufentanila (43% vs 27%). Quando se utilizou 10 mg/kg de fentanila para suplementar a indução anestésica em um outro centro, a análise contínua por ECG de 2 derivações demonstrou uma baixa incidência de isquemia miocárdica e nenhuma diferença entre o Desflurano e o isoflurano. Se o Desflurano for utilizado em pacientes com doença arterial coronariana, deverá ser utilizado em combinação com outros medicamentos para indução anestésica, preferencialmente, opioides e hipnóticos intravenosos.

Manutenção e Recuperação

Em estudos nos quais a anestesia com Desflurano ou isoflurano foi suplementada com fentanil, não houve diferenças nas variáveis hemodinâmicas ou na incidência de isquemia miocárdica, nos pacientes anestesiados com Desflurano, em comparação àqueles anestesiados com isoflurano.

Durante o pré-período de bypass cardiopulmonar (circulação extracorpórea), no estudo do Desflurano vs sufentanila, onde os pacientes do Desflurano não receberam opióides intravenosos, mais pacientes anestesiados com Desflurano exigiram adjuvantes cardiovasculares para o controle da hemodinâmica do que os pacientes anestesiados com sufentanila. Durante este período, a incidência de isquemia detectada por ECG ou ecocardiografia não foi estatisticamente diferente entre os grupos do Desflurano (18 de 99) e do sufentanila (9 de 98). Entretanto, a duração e a gravidade da isquemia miocárdica detectada por ECG foram significativamente menores no grupo do Desflurano. A incidência de isquemia miocárdica após bypass cardiopulmonar e na UTI não diferiu entre os grupos.

Cirurgia Geriátrica

O Desflurano mais N₂O foi comparado ao isoflurano mais N₂O, em um estudo multicêntrico (6 centros), com 203 pacientes idosos com estado físico ASA II ou III e idade entre 57 e 91 anos (média de 71 anos).

Indução

A maioria dos pacientes foram pré-medicados com fentanila (média de 2 µg/kg), pré-oxigenada e recebeu tiopental (média de 4,3 mg/kg, IV) ou tiamilal (média de 4 mg/kg, IV), seguidos de succinilcolina (média de 1,4 mg/kg, IV) para intubação.

Manutenção e Recuperação

A frequência cardíaca e a pressão arterial permaneceram dentro de uma variação de 20% dos valores basais pré-indução, durante a administração do Desflurano a 0,5-7,7% (média de 3,6%) com 50-60% de N₂O. A indução, manutenção e recuperação das medições cardiovasculares não diferiram daquelas durante a administração do isoflurano/N₂O, nem a incidência pós-operatória de náusea e vômito diferiu. O evento adverso cardiovascular mais comum foi a hipertensão, ocorrendo em 8% dos pacientes que receberam Desflurano e em 6% dos pacientes que receberam isoflurano.

Neurocirurgia

O Desflurano foi estudado em 38 pacientes entre 26 e 76 anos de idade (48 anos em média), condição física ASA II ou III, submetidos a procedimentos neurocirúrgicos para lesões intracranianas.

Indução

A indução consistiu em técnicas neuroanestésicas padronizadas, incluindo hiperventilação e tiopental.

Manutenção

Não foi observada nenhuma alteração na pressão do líquido cefalorraquidiano (PLCR) em 8 pacientes apresentando tumores intracranianos, quando a dose do Desflurano foi de 0,5 CAM em 50% de N₂O. Em outro estudo de 9 pacientes com tumores intracranianos, Desflurano/ar/O₂ a 0,8 CAM não aumentaram a PLCR acima dos valores basais pós-indução. Em outro estudo de 10 pacientes recebendo Desflurano/ar/O₂ a 1,1 CAM, a PLCR aumentou em 7 mmHg (aumento com variação de 3 a 13 mmHg, com valores finais de 11-26 mmHg), além dos valores de antes do medicamento.

Todos os anestésicos voláteis podem aumentar a pressão intracraniana em pacientes com lesões ocupando o espaço intracraniano. Nestes pacientes, o Desflurano deve ser administrado a 0,8 CAM ou menos e em conjunto com uma indução por barbitúrico e hiperventilação (hipocapnia), no período anterior à descompensação craniana. Deve-se atentar à manutenção da pressão de perfusão cerebral. O uso de uma dose mais baixa de Desflurano e a administração de um barbitúrico e manitol seriam previstos para diminuir o efeito do Desflurano na PLCR .

Sob condições de hipocapnia (PaCO₂ 27 mmHg), o Desflurano a 1 e 1,5 CAM não aumentou o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) em 9 paciente submetidos a craniotomias. A reatividade do CBF ao aumento no PaCO₂ de 27 para 35 mmHg também foi mantida com Desflurano/ar/O₂ a 1,25 CAM.

Cirurgia Pediátrica

Em estudo clínico realizado com pacientes pediátricos com idade entre 2 a 16 anos (média de 7,4 anos de idade), após a indução com outro agente, Desflurano e isolurano (em N₂O/O₂ ) foram comparados com máscara facial ou máscara laríngea na manutenção de anestesia, depois da indução com propofol intravenoso ou sevoflurano inalado, a fim de avaliar a incidência relativa de eventos adversos respiratórios.

Manutenção em pacientes pediátricos não intubados (com máscara facial ou máscara laríngea; N = 300): Todos os eventos respiratórios* (˃1% de todos os pacientes pediátricos).

*Eventos respiratórios mínimos, moderados ou graves.

Desflurano foi associado a taxas mais elevadas (comparado com isoflurano) de tosse, espasmo da laringe e secreções com uma taxa global de 39% para eventos respiratórios. Dos pacientes pediátricos expostos ao Desflurano, 5% apresentaram espasmo da laringe grave (associado com dessaturação significativa, ou seja, SpO₂ de ˂90% para ˃15 segundos, ou requerendo succinilcolina), em todas as idades, 2 – 16 anos. Incidências individuais que apresentaram espasmo da laringe foram de 9% para 2-6 anos de idade, de 1% para 7-11 anos de idade e de 1% para 12-16 anos de idade.

A remoção da máscara laríngea sob anestesia profunda (CAM alcance 0,6 - 2,3 com significado de CAM 1,12) foi associada com um aumento da frequência de eventos adversos respiratórios em comparação com o despertar e remoção da máscara laríngea sob anestesia profunda. A frequência e a gravidade dos eventos adversos não respiratórios foram comparáveis entre os dois grupos.

A incidência de eventos adversos respiratórios sob estas condições foi maior em crianças entre 2-6 anos de idade. Portanto, estudos semelhantes em crianças com idade inferior a dois anos não foram iniciados.

Características Farmacológicas

Desflurano é um agente anestésico líquido, não inflamável, para o uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização.

O Desflurano é quimicamente identificado como éter diflurometil 1-2-2-2-tetrafluoroetil, e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:

Desflurano não é inflamável, tal como definido pelas exigências da Comissão Eletrotécnica Internacional 601-2-13.

Desflurano é um líquido incolor, volátil inferior a 22,8 °C. Os dados indicam que Desflurano é estável quando armazenado em condições de iluminação ambiente normal de acordo com as instruções.

Desflurano é quimicamente estável. A única reação de degradação conhecida é através do contato direto prolongado com refrigerante de limão que produzem baixos níveis de fluoroform (CHF3 ). A quantidade de CHF3 obtida é semelhante ao que é produzido com doses equivalentes de CAM-isoflurano. Nenhuma degradação perceptível ocorre na presença de ácidos fortes.

Desflurano não corrói aço inoxidável, latão, alumínio, alumínio anodizado, latão niquelado, cobre, ou berílio.

Farmacodinâmica

Mudanças nos efeitos clínicos de Desflurano seguem rapidamente as mudanças na concentração inspirada.

A duração da anestesia e medida de recuperação selecionada para Desflurano são demonstradas nas tabelas a seguir:

Em 178 pacientes ambulatoriais do sexo feminino submetidas à laparoscopia, pré-medicadas com fentanila (1,5 – 2,0 µg/kg), a anestesia foi iniciada com 2,5 mg/kg de propofol, Desflurano/N₂O 60% em O₂ ou Desflurano/O₂ isoladamente. A anestesia foi mantida com 1,5 – 9,0 mg/kg/h de propofol, 2,6 – 8,4% de Desflurano em N₂O 60% em O₂ , ou 3,1 – 8,9% de Desflurano em O₂.

Emergência e recuperação após laparoscopia ambulatorial 178 mulheres entre 20 e 47 anos de idade: Períodos em minutos: média ± DP (variação).

*As diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,05) pelo procedimento de Dunnett, comparando todos os tratamentos com o grupo propofol-propofol/N₂O (indução e manutenção). Os resultados das comparações realizadas após mais de uma hora da anestesia não demonstraram diferenças entre os grupos e demonstram uma variabilidade considerável dentro dos grupos.

Em 88 pacientes ambulatoriais não medicados anteriormente, a anestesia foi iniciada com 3-9 mg/kg de tiopental ou Desflurano em O₂ . A anestesia foi mantida com isoflurano a 0,7-1,4% em N₂O a 60%, Desflurano a 1,8-7,7% em N₂O a 60%, ou Desflurano a 4,4-11,9% em O_2.

Períodos de emergência e recuperação na cirurgia ambulatorial 46 homens, 42 mulheres entre 19 e 70 anos de idade: Tempo em minutos: média ±DP (variação).

*As diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,05) pelo procedimento de Dunnett, comparando todos os tratamentos com o grupo tiopental-isoflurano/N₂O (indução e manutenção). Os resultados das comparações realizadas após mais de uma hora da anestesia não demonstram diferenças entre os grupos e demonstram uma variabilidade considerável dentro dos grupos.

A recuperação anestésica foi avaliada 30, 60 e 90 minutos após 0,5 CAM do Desflurano (3%) ou isoflurano (0,6%) em N₂O a 60%, utilizando testes subjetivos e objetivos. Após 30 minutos da anestesia, apenas 43% do grupo do isoflurano foi capaz de realizar os testes psicométricos, em comparação a 76% no grupo do Desflurano (p < 0,05).

Teste de recuperação: porcentagem de valores basais pré-operatórios 16 homens, 22 mulheres entre 20 e 65 anos de idade: Porcentagem média ± DP.

D Escala analógica -visual (valores de 0-100; 100 = basal).
† DSST = Teste de Substituição de Símbolo Digital.
†† Teste de Trieger = Teste de Conexão de Pontos
* As diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,05), utilizando um teste-t de duas amostras.

O Desflurano foi estudado em doze voluntários, que não estavam recebendo nenhum outro medicamento.

Os efeitos hemodinâmicos durante a ventilação controlada (PaCO₂ 38 mmHg) foram:

Efeitos hemodinâmicos do Desflurano, durante a ventilação controlada 12 voluntários de sexo masculino entre 16 e 26 anos de idade Média ± DP (variação).

*As diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,05) quando comparadas aos valores com o paciente acordado, pelo método de Newman-Keul para comparações múltiplas.

Quando os mesmos voluntários respiraram espontaneamente durante a anestesia com Desflurano, a resistência vascular sistêmica e a pressão arterial média diminuíram; o índice cardíaco, frequência cardíaca, volume de ejeção e pressão venosa central (PVC) aumentaram em comparação aos valores de quando os voluntários estavam conscientes. O índice cardíaco, volume de ejeção e PVC foram maiores durante a ventilação espontânea do que durante a ventilação controlada.

Durante a ventilação espontânea nos mesmos voluntários, o aumento na concentração do Desflurano de 3% para 12% diminuiu o volume expiratório e aumentou a pressão arterial de dióxido de carbono e a frequência respiratória. A combinação de N₂O a 60% com uma determinada concentração de Desflurano gerou valores similares àqueles com o Desflurano isoladamente. A depressão respiratória produzida pelo Desflurano é semelhante àquela produzida por outros agentes inalatórios potentes. O uso de concentrações de Desflurano maiores que 1,5 CAM podem produzir apneia.

Farmacocinética

Devido à natureza volátil do Desflurano em amostras de plasma, seu perfil washin-washout foi utilizado como substituto da farmacocinética plasmática. O Desflurano é um anestésico líquido volátil para inalação, é minimamente biotransformado no fígado humano. Menos de 0,02% de Desflurano absorvido pode ser recuperado na forma de metabólitos urinários (comparado com 0,2% de isoflurano). Oito voluntários saudáveis do sexo masculino foram, primeiramente, submetidos à inalação de 70% de N₂O/30% de O₂ por 30 minutos e, então, a uma mistura de Desflurano a 2,0%, isoflurano a 0,4% e halotano a 0,2%, por mais 30 minutos. Durante este período, foram medidas as concentrações inspirada e expirada (F_I e F_A). O valor FA/FI (washin) após 30 minutos foi de 0,91 para o Desflurano, em comparação a 1,00 para o N₂O, 0,74 para o isoflurano e 0,58 para o halotano (Vide Figura 1). As taxas de washin para o halotano e o isoflurano foram similares aos valores da literatura. O washin foi mais rápido para o Desflurano do que para o isoflurano e o halotano em todos os tempos avaliados. O valor FA/FAO (washout) após 5 minutos foi de 0,12 para o Desflurano, 0,22 para o isoflurano e 0,25 para o halotano (Vide Figura 2). O washout para o Desflurano foi mais rápido do que para o isoflurano e o halotano em todos os tempos avaliados de eliminação. Em 5 dias, o FA/FAO para o Desflurano é 1/20 daquele para o halotano ou isoflurano.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Carcinogênese

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico do Desflurano não foram realizados.

Mutagênese

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo não demonstraram mutagenicidade ou lesão cromossômica pelo Desflurano. Os testes para genotoxicidade incluíram o ensaio de mutação de Ames, a análise dos linfócitos humanos em metáfase e o ensaio de micronúcleo em camundongos.

Danos na fertilidade

Em um estudo em que os animais machos foram administrados 8,2% de Desflurano (60% de oxigênio) para 0,5, 1,0 ou 4,0 horas por dia, começando 63 dias antes do acasalamento e administrando-se às fêmeas as mesmas doses de Desflurano por 14 dias antes do acasalamento no dia 21 do aleitamento, não houve efeitos adversos na fertilidade no grupo de tratamento de 1,0 hora por dia. No entanto, a fertilidade masculina e feminina reduzida foi observada no grupo de 4 horas por dia. Foi observado um aumento na mortalidade e diminuição do ganho de peso corporal, dependente da dose em todos os grupos de tratamento.

Toxicologia animal e/ou Farmacologia

Estudos publicados em animais demonstram que o uso de agentes anestésicos durante o período de crescimento rápido do cérebro ou sinaptogênese resulta em perda generalizada de células neuronais e oligodendrócitos no cérebro em desenvolvimento e alterações na morfologia sináptica e neurogênese. Com base em comparações entre espécies, acredita-se que a janela de vulnerabilidade a essas mudanças se correlaciona com as exposições no terceiro trimestre nos primeiros meses de vida, mas pode prolongar-se para aproximadamente 3 anos de idade em seres humanos.

Em primatas, a exposição a 3 horas de um regime anestésico que produziu um plano cirúrgico leve da anestesia não aumentou a perda de células neuronais, no entanto, regimes de tratamento de 5 horas ou mais aumentaram a perda de células neuronais. Os dados em roedores e em primatas sugerem que as perdas de células neuronais e oligodendrocitárias estão associadas a déficits cognitivos sutis mas prolongados na aprendizagem e na memória. O significado clínico desses achados não clínicos não é conhecido, e os profissionais de saúde devem equilibrar os benefícios da anestesia adequada em neonatos e crianças pequenas que exigem procedimentos contra os riscos potenciais sugeridos pelos dados não clínicos.