Ação da Substância - Clindella

Resultados de Eficácia

Tibolona 1,25 mg

Tibolona tem atividade androgênica e fraca ação estrogênica e progestagênica, o que pode oferecer vantagens sobre reposição hormonal convencional em mulheres pós-menopáusicas. Diferente da terapia estrogênica, a estimulação uterina é mínima com tibolona, não sendo necessário usar progestagênio junto. Outras vantagens incluem falta de efeito na pressão e fatores de coagulação, e efeitos benéficos na fibrinólise.

Estudos mostraram que tibolona 1,25 mg (metade da dose de 2,5 mg) também tem efeitos benéficos da reposição convencional. Tibolona 1,25 mg tem vantagem sobre a dose maior por causar menos sangramento e menor efeito negativo no HDL-C. Tibolona 1,25 mg mantém a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.

Efeitos nos sintomas menopausais

Estudos comparativos sugerem eficácia similar entre tibolona e terapias estrogênicas para sintomas menopausais. Vários estudos comprovam eficácia de tibolona 1,25 mg em aliviar sintomas vasomotores e atrofia vaginal.

Gallagher et al. (2001) observaram menor incidência de fogachos em pacientes com doses diárias de 2,5 mg e 1,25 mg vs placebo (3,3%, 7,1% e 11,4% respectivamente) após 2 anos, mostrando eficácia de doses menores.

Em estudo controlado, Hudita et al. (2003) mostraram eficácia de tibolona 2,5 mg e 1,25 mg para sintomas climatéricos. Tibolona reduziu fogachos em 78% e 90% dos casos; suores em 36% e 34%; secura vaginal em 44% e 51% respectivamente após 24 semanas.

Landgren et al. (2005) avaliaram resposta de diferentes doses em mulheres com sintomas intensos. Tibolona 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg reduziram frequência e intensidade significativamente vs placebo.

Swanson et al. (2006) mostraram redução significativa de fogachos com tibolona 1,25 mg vs placebo na 8ª e 12ª semanas. Melhora de sintomas vaginais ocorreu, mas sem significância estatística.

Efeitos no metabolismo ósseo

Deficiência estrogênica na menopausa aumenta perda óssea. Tibolona e seus metabólitos têm propriedades antirreabsortivas que mantêm massa óssea, agindo como estrogênio nos ossos. Isso já foi comprovado com tibolona 2,5 mg.

Na última década, estudos mostraram que tibolona em dose menor (1,25 mg/dia) é eficaz em prevenir perda óssea e possivelmente estabilizar osteoporose pós-menopausa.

Berning et al. (1996) estudaram efeitos em perda óssea trabecular e cortical em grupos com 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres) vs placebo por 2 anos. Ambas doses aumentaram densidade óssea significativamente, mais com 2,5 mg.

Melhora em fosfatase alcalina e fósforo também ocorreu, indicando redução de reabsorção.

Bjarnason et al. (1996) analisaram 91 mulheres com menopausa >10 anos. Tibolona 1,25 mg e 2,5 mg aumentaram massa óssea na coluna e antebraço significativamente, enquanto controle não teve mudança ou perda.

Gallagher et al. (2001) determinaram dose mínima efetiva para prevenir perda óssea. Voluntárias receberam 0,3 mg, 0,625 mg, 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolona ou placebo. Todas doses (exceto 0,3 mg) aumentaram densidade na coluna e quadril em 2 anos. Só 1,25 mg e 2,5 mg aumentaram densidade no colo femoral. Diferenças significativas vs placebo ocorreram para todas doses. Concluiu-se que 1,25 mg é recomendada para prevenção.

Gambacciani et al. (2004) estudaram efeito de tibolona 1,25 mg e 2,5 mg em densidade óssea e marcadores bioquímicos vs placebo em menopausa recente. Grupo controle teve redução significativa de densidade na coluna e fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses. Ambos grupos tibolona tiveram aumento significativo (p < 0,05). Marcadores de remodelação óssea reduziram significativamente (p < 0,05) com tibolona.

Efeitos na libido

Kökçü et al. (2000) mostraram que tibolona 2,5 mg por 1 ano melhorou desempenho sexual mais que estrogênios equinos + medroxiprogesterona em 50 mulheres. Aumento de desejo (p=0,001) e frequência coital (p=0,014) foram significativos. 52% das usuárias relataram aumento de desejo vs 14% no outro grupo. Efeitos adversos similares.

Hudita et al. (2003) avaliaram qualidade de vida sexual em 120 mulheres tratadas 24 semanas com placebo, tibolona 1,25 mg ou 2,5 mg. Taxa de pacientes com qualidade de vida aceitável aumentou de 56% para 82% (placebo), 51% para 96% (1,25 mg) e 37% para 100% (2,5 mg). Grupos tibolona foram significativamente melhores que placebo em 4, 12 e 24 semanas. Tibolona 1,25 mg melhorou após 12 semanas, mas resultados foram melhores com 2,5 mg no final.

Efeitos nos lipídios

Colesterol total foi menor em usuárias de tibolona (p=0,008) e estrogênios (p=0,0004) vs não usuárias. HDL foi menor com tibolona (p < 0,0001), enquanto LDL foi menor com estrogênios (p < 0,0001).

Estudos de curto prazo (6-8 semanas) e longo (12 meses) mostraram reduções significativas de HDL com tibolona, mas não com valerato de estradiol ou 17-beta-estradiol. Estudos de longo prazo mostraram alterações favoráveis em triglicérides, mas desfavoráveis em HDL com tibolona. Outros estudos mostraram que níveis de HDL reduzidos podem normalizar com terapia prolongada.

Efeitos na coagulação

Tibolona não foi associada a efeitos adversos significativos no sistema de coagulação e induziu efeito benéfico na fibrinólise. Em contraste, estrogênios produziram efeitos opostos. Recentemente, Skouby et al. (2007) compararam combinação estrogênio-progestagênio com tibolona 1,25 mg e 2,5 mg em parâmetros de coagulação. Resultados mostraram que tibolona causou menos alterações e efeito favorável na resistência à proteína C ativada, sugerindo menor risco potencial para trombose.

Efeitos no útero

Diferente de estrogênios, tibolona não estimula útero devido à ação progestagênica do metabólito. Tibolona e terapia combinada com estradiol + noretisterona não causaram espessamento significativo do útero em 1 ano.

Huber et al. (2002) compararam sangramento vaginal entre usuárias de tibolona e associação estroprogestativa. Taxa de sangramento foi menor com tibolona (15%) vs 26,9% após ciclos 4-6.

Doren et al. (1999) relataram menos sangramento com tibolona (28%) vs estradiol + noretisterona (50%).

Berning et al. (2000) mostraram mais episódios de sangramento com tibolona vs placebo, mas dose 1,25 mg causou menos que 2,5 mg.

Estudo THEBES randomizou 3.240 mulheres para segurança uterina de tibolona 1,25 mg e 2,5 mg vs estrogênio-progestagênio. Não houve casos de hiperplasia ou câncer uterino com tibolona. Pólipos foram similares. Sangramento vaginal/escape foi menos frequente com tibolona: 9,4% (1,25 mg), 14,5% (2,5 mg) vs 36,7% nos primeiros 6 meses. Após 2 anos, amenorreia ocorreu em 78,7%, 71,4% e 44,9% respectivamente. Dor mamária foi significativamente maior no grupo estroprogestativo (9,7%) vs tibolona.

Efeitos nas mamas

A maioria dos estudos não mostrou alterações significativas na densidade mamária com tibolona. Diferente de TRH convencional, tibolona e metabólitos inibem enzimas, resultando em menor resposta proliferativa na mama, o que clinicamente significa menos sensibilidade e ausência de alteração na mamografia.

Valdivia et al. (2002) observaram que tibolona reduziu densidade mamográfica e marcador de proliferação celular, e aumentou anticorpo pró-apoptótico vs terapia estroprogestativa.

Lundström et al. (2002) compararam efeitos de tibolona e terapia combinada vs placebo na densidade mamária. Aumento foi mais comum com terapia combinada (46%-50%) vs tibolona (2%-6%) e placebo (0%).

Quanto a sintomas mamários, tibolona causa menos sensibilidade e dor que outras TRHs. Hammar et al. (1998) relataram sensibilidade em 20% usuárias de tibolona vs 54% com terapia estroprogestativa. Lundström et al. (2002) relataram dor mamária em 2,4% com tibolona vs 18,33% com outra terapia. Archer et al. (2007) observaram incidência maior de dor mamária com terapia combinada (9,7%) vs tibolona.

Tibolona 2,5 mg

Estudos clínicos comprovaram eficácia em melhorar sintomas de deficiência estrogênica e prevenir osteoporose.

Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica

Alívio de sintomas (ex: fogachos, atrofia vaginal) geralmente ocorre nas primeiras semanas.

Prevenção da osteoporose

Deficiência de estrogênios aumenta perda óssea. Proteção parece efetiva durante tratamento. Após parar, perda óssea retorna a taxa similar de não tratadas.

No estudo LIFT, tibolona reduziu novas fraturas vertebrais vs placebo em 3 anos. Após 2 anos com 2,5 mg, aumento na densidade da coluna foi 2,6 ± 3,8%. 76% mantiveram ou ganharam densidade. Outro estudo confirmou.

Tibolona também afeta densidade do quadril. Em um estudo, aumento após 2 anos foi 0,7 ± 3,9% no colo femoral e 1,7 ± 3,0% no quadril total. 72,5% mantiveram ou ganharam densidade. Outro estudo mostrou aumento de 1,3 ± 5,1% no colo femoral e 2,9 ± 3,4% no quadril total. 84,7% mantiveram ou ganharam densidade.

Referências bibliográficas

1- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.
The effects of tibolone in older postmenopausal women.
2 - Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab , 2007;92:911–918.
3 - Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.
4 - Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007; 114:1522–1529.

Características Farmacológicas

Tibolona 1,25 mg

Tibolona é um esteroide sintético derivado de nortestosterona. Após ingestão oral, é rapidamente metabolizada em três compostos que contribuem para seu perfil: dois metabólitos (3alfa e 3beta-hidroxitibolona) têm atividade estrogênica; terceiro (isômero-delta4) tem atividade progestagênica e androgênica.

Tibolona age de forma tecido-específica devido a metabolismo local e efeitos em sistemas enzimáticos.

Em animais, tibolona oral tem fraca atividade estrogênica (cerca de 1/30 de etinilestradiol), potência androgênica 1/50 de metiltestosterona, e atividade progestacional uterina menor que 1/8 de noretindrona. Estudos in vivo sugeriram maior atividade androgênica.

Tibolona inibe ovulação, bloqueia secreção de gonadotropinas, previne perda óssea após remoção de ovários e restaura libido após castração em animais.

Estudos clínicos mostraram supressão de gonadotropinas em mulheres pós-menopausadas e inibição de ovulação em férteis.

Não houve relatos de hiperplasia uterina com uso prolongado.

Mecanismo de alívio dos sintomas pode estar ligado ao aumento de betaendorfinas e betalipoproteínas no sangue. Níveis são mais baixos em pós-menopausadas, e aumentos induzidos por tibolona se correlacionam com alívio de fogachos. Tibolona é tão efetiva quanto estrogênios conjugados em restaurar níveis.

Benefício na redução de perda óssea pode ser por redução da excreção urinária de cálcio, aumentando reabsorção renal, elevando níveis séricos e reduzindo secreção de hormônio da paratireoide.

Uso prolongado de tibolona foi associado a reduções de SHBG e aumentos de testosterona livre. Alterações lipídicas adversas (redução de HDL e apolipoproteína A1) também sugerem atividade androgênica.

Diferente de estrogênio, tibolona não estimula útero significativamente. Isso pode ser devido a afinidades de ligação a receptores. Tibolona e metabólitos têm baixa afinidade com receptores estrogênicos uterinos. Isômero-delta4 tem alta afinidade com receptor de progesterona, podendo inibir síntese de receptores estrogênicos.

Após ingestão, tibolona é rapidamente absorvida, atingindo picos em 1-4 horas. É metabolizada principalmente no fígado e intestino. Metabólitos têm efeito fraco em enzimas citocromo P450, sem interações importantes. Metabólitos atuam diferentemente em tecidos: atividade estrogênica em ossos, vagina e cérebro; não no útero e mamas. Meia-vida dos metabólitos predominantes é 7-8 horas; isômero-delta4 é detectado apenas nas primeiras 2 horas. Metabólitos são excretados na bile (principalmente fezes) e urina. Meia-vida de eliminação é cerca de 45 horas.

Doses 1,25 mg e 2,5 mg são bioequivalentes para metabólitos 3alfa-OH e 3beta-OH. Respostas clínicas podem variar.

Timmer et al. (2002) mostraram bioequivalência proporcional para doses 1,25 mg e 2,5 mg, mas não para 5,0 mg.

Tibolona 2,5 mg

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01

Após ingestão, tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos: dois com atividade estrogênica (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) e um com atividade progestagênica e androgênica (isômero Δ4).

Repõe perda de estrogênio em pós-menopausa e alivia sintomas. Previne perda óssea após menopausa ou remoção de ovários.

Informações sobre útero e sangramento:

• Houve relatos de hiperplasia e câncer uterino com tibolona.
• Amenorreia ocorreu em 88% após 12 meses. Sangramento/escape em 32,6% nos 3 primeiros meses, e 11,6% após 11-12 meses.

Informações sobre mamas:

• Estudos não mostraram aumento de densidade mamográfica vs placebo.

Farmacocinética

Após ingestão, absorção rápida. Níveis plasmáticos de tibolona são baixos devido a metabolismo rápido. Níveis do isômero Δ4 também baixos. Picos plasmáticos de metabólitos 3αOH e 3ß-OH são mais altos, sem acúmulo.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de Tibolona (2,5 mg)

DU = dose única;
DM = dose múltipla.

Excreção é principalmente por metabólitos conjugados (sulfatados). Parte na urina, maior parte nas fezes.

Alimentos não afetam absorção.

Parâmetros farmacocinéticos são independentes da função renal.

Segurança pré-clínica

Em animais, tibolona teve atividades antifertilidade e embriotóxica por propriedades hormonais. Não foi teratogênica em ratos e camundongos, mas teve potencial em coelhos em doses próximas à abortiva. Não é genotóxica in vivo. Efeito carcinogênico foi observado em ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), mas relevância clínica é incerta.