Bula Clindella

Clindella^® é indicado para tratar sintomas causados pela falta de hormônio (estrogênio) em mulheres após a menopausa, que já não menstruam há mais de um ano. Clindella^® também é usado para prevenir osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, quando não é possível usar outros remédios aprovados para essa prevenção.

Clindella^® é um tipo de Reposição Hormonal (TRH). É usado em mulheres após a menopausa, quando já passaram 12 meses desde sua última menstruação natural.

Para que situações Clindella^® é indicado:

Alívio dos sintomas da menopausa

• Na menopausa, o corpo da mulher produz menos estrogênio. Isso pode causar calor no rosto, pescoço ou peito (fogachos). Clindella^® alivia esses sintomas. Só será receitado se os sintomas atrapalharem muito sua vida diária.

Prevenção de ossos frágeis (osteoporose)

• Após a menopausa, algumas mulheres podem ter ossos mais fracos. Converse com seu médico sobre as opções. Se você tem alto risco de fraturas e outros remédios não são adequados, Clindella^® pode ser usado para prevenir osteoporose.

Informações extras sobre Clindella^®

Os hormônios mais importantes para mulheres são estrogênio e progesterona. Eles são essenciais para o desenvolvimento sexual, ciclo menstrual e saúde dos ossos. Os ossos se fortalecem até os 20-30 anos. Depois dessa idade, a massa óssea diminui lentamente, mas a perda acelera após a menopausa. Isso ocorre quando os ovários param de produzir estrogênios, geralmente por volta dos 50 anos. Se os ovários são removidos cirurgicamente antes da menopausa, a queda hormonal é brusca.

A redução hormonal pode causar sintomas como calor repentino e suor noturno. A falta de hormônios também pode deixar a vagina mais seca e fina.

Por isso, relações sexuais podem ficar dolorosas e infecções vaginais podem acontecer mais vezes. Algumas mulheres também têm alterações de humor, nervosismo, irritabilidade e perda de desejo sexual.

Outro problema comum é a perda acelerada de massa óssea nos anos próximos à menopausa. Com o tempo, os ossos ficam frágeis e podem quebrar facilmente (osteoporose), principalmente na coluna, quadril e punhos. A osteoporose também pode causar dor nas costas, perda de altura e corcunda.

Clindella^® age em diferentes partes do corpo, como cérebro, vagina e ossos. Isso melhora sintomas como fogachos e suores, ajuda o tecido vaginal e melhora humor e desejo sexual. Clindella^® também pode frear a perda óssea que ocorre após a menopausa (na coluna, quadril e punhos).

Diferente de outras reposições hormonais, Clindella^® não estimula o revestimento interno do útero. Por isso, o tratamento não causa sangramento mensal.

Não use Clindella^® se qualquer item abaixo se aplicar a você. Em caso de dúvida, fale com seu médico antes de começar.

Contraindicado para pacientes que:

• Tiveram ou têm câncer de mama, ou suspeita desta doença;
• Tiveram ou suspeitam de tumores dependentes de estrogênio, como câncer do útero (endométrio);
• Têm sangramento vaginal sem causa conhecida;
• Têm espessamento anormal da parede do útero (hiperplasia endometrial) sem tratamento;
• Tiveram coágulo sanguíneo em veia (trombose), como nas pernas (trombose venosa profunda) ou pulmões (embolia pulmonar);
• Têm problema de coagulação do sangue (como deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S);
• Tiveram recentemente problemas por coágulos nas artérias, como infarto, derrame ou angina;
• Têm problemas no fígado que não melhoraram nos exames;
• Têm doença rara do sangue chamada "porfiria" (doença hereditária);
• São alérgicas à tibolona ou qualquer componente do remédio;
• Estão grávidas ou suspeitam de gravidez;
• Estão amamentando.

Se qualquer condição acima aparecer durante o uso de Clindella^®, pare de tomar imediatamente e consulte seu médico.

Não deve ser usado por grávidas ou mulheres que possam engravidar durante o tratamento.

Clindella^® é para tomar por via oral.

Posologia

• Tome 1 comprimido por dia, com água ou líquido, sempre no mesmo horário.

Clindella^® não deve ser usado antes de 12 meses após a última menstruação natural. Se usado antes, pode aumentar sangramentos vaginais irregulares.

Seu médico receitará a menor dose necessária pelo menor tempo possível. Se sentir que o efeito está forte ou fraco demais, converse com seu médico.

Siga as orientações médicas sobre horários, doses e duração do tratamento. Não pare sem consultar seu médico.

Não parta, abra ou mastigue o comprimido.

Se esquecer uma dose, tome assim que lembrar, desde que não tenha passado mais de 12 horas do horário. Se passou mais de 12 horas, pule a dose esquecida e tome apenas a dose seguinte no horário normal. Nunca tome dois comprimidos juntos para compensar.

Em dúvidas, consulte seu farmacêutico ou médico.

Histórico médico e acompanhamento

Reposição hormonal (TRH) ou Clindella^® têm riscos que devem ser considerados antes de começar ou continuar.

Há pouca experiência em mulheres com menopausa precoce (por falha ou remoção dos ovários).

Se você tem menopausa precoce, os riscos podem ser diferentes. Converse com seu médico.

Antes de começar (ou retomar) TRH ou Clindella^®, seu médico perguntará sobre seu histórico de saúde e familiar. Pode fazer exame físico, incluindo toque das mamas e/ou exame interno. Durante o tratamento, faça consultas periódicas (pelo menos uma vez ao ano). Nessas consultas, discuta benefícios e riscos de continuar.

Faça exames periódicos das mamas conforme orientação médica.

Quando ter cuidado especial com Clindella^®

Se você já teve alguma condição abaixo, informe seu médico antes de começar, pois podem voltar ou piorar durante o tratamento.

Nestes casos, precisará de acompanhamento mais frequente:

• Mioma uterino;
• Crescimento do tecido uterino fora do útero (endometriose) ou histórico de espessamento excessivo do útero;
• Maior risco de coágulos sanguíneos;
• Maior risco de câncer dependente de estrogênio (como mãe, irmã ou avó com câncer de mama);
• Pressão alta;
• Problemas no fígado, como tumor benigno;
• Diabetes;
• Pedra na vesícula;
• Enxaqueca ou dor de cabeça forte;
• Doença autoimune que afeta vários órgãos (lúpus);
• Epilepsia;
• Asma;
• Doença que afeta ouvido e audição (otosclerose);
• Níveis altos de gordura no sangue (triglicérides);
• Retenção de líquidos por problemas cardíacos ou renais.

Pare o tratamento imediatamente e procure médico se:

Notar qualquer sintoma abaixo durante TRH ou Clindella^®:

• Qualquer condição listada em "Quem não pode usar Clindella?".
• Pele ou olhos amarelados (icterícia). Pode ser sinal de problema no fígado;
• Aumento grande da pressão (sintomas: dor de cabeça, cansaço, tontura);
• Dor de cabeça tipo enxaqueca pela primeira vez.
• Se engravidar;
• Sinais de coágulo sanguíneo:
  • Inchaço doloroso e vermelho nas pernas;
  • Dor repentina no peito;
  • Dificuldade para respirar.

Atenção: Clindella^® não é contraceptivo. Se sua última menstruação foi há menos de 12 meses ou você tem menos de 50 anos, ainda precisa usar outro método contraceptivo. Converse com seu médico.

TRH e câncer

Espessamento do útero (hiperplasia) e câncer do útero

Há relatos de aumento de células ou câncer do útero em mulheres usando tibolona. O risco aumenta com o tempo de tratamento.

Sangramento irregular

Você pode ter sangramento ou pequenos escapes vaginais nos primeiros 3-6 meses de tratamento com Clindella^®. 

Porém, se o sangramento irregular:

• Continuar após 6 meses de tratamento;
• Começar após já estar usando Clindella^® há mais de 6 meses, ou
• Continuar após parar o tratamento.

Procure seu médico rapidamente.

Câncer de mama

Evidências sugerem que TRH combinada (estrogênio + progestagênio) e possivelmente TRH só com estrogênio aumentam o risco de câncer de mama. O risco extra depende do tempo de uso. Ele aparece em poucos anos e volta ao normal em até 5 anos após parar.

Mulheres usando Clindella^® têm risco menor que TRH combinada, mas similar à TRH só com estrogênio para câncer de mama.

Examine suas mamas regularmente. Consulte seu médico se notar:

• Alterações na pele (covinhas, ondulações);
• Mudanças nos mamilos;
• Qualquer caroço.

Câncer de ovário

Câncer de ovário é raro. Foi relatado leve aumento de risco em mulheres usando TRH por 5 a 10 anos ou mais.

Para mulheres de 50 a 69 anos sem TRH, cerca de 2 em 1.000 terão câncer de ovário em 5 anos. Para mulheres usando TRH por 5 anos, serão 2 a 3 casos por 1.000 (até 1 caso extra).

Com Clindella^®, o risco aumentado é similar a outros tipos de TRH.

Efeitos no coração e circulação

Coágulos em veias (trombose)

O risco de coágulos em veias é 1,3 a 3 vezes maior em usuárias de TRH que não usuárias, especialmente no primeiro ano.

Coágulos podem ser graves. Se atingir os pulmões, causa dor no peito, falta de ar, desmaio ou morte.

Você tem mais risco de coágulos se:

• Está grávida ou teve bebê recente;
• Usa estrogênios;
• Fica muito tempo sem andar (após cirurgia grande, trauma ou doença);
• É obesa grave (IMC > 30 kg/m²);
• Tem problema de coagulação que exige remédio para evitar coágulos;
• Parente próximo já teve coágulo na perna, pulmão ou outro órgão;
• Tem lúpus;
• Tem câncer.

Para mulheres de 50 anos sem TRH, espera-se 4 a 7 em 1.000 com coágulo em veia em 5 anos. Para usuárias de TRH estrogênio-progestagênio por mais de 5 anos, são 9 a 12 em 1.000 (5 casos extras).

Com Clindella^®, o risco aumentado é menor que com outros tipos de TRH.

Doença cardíaca (ataque)

Não há evidência que TRH ou Clindella^® previnam infarto.

Mulheres de 60 anos usando TRH estrogênio-progestagênio têm risco levemente maior de doença cardíaca que não usuárias. Como o risco depende da idade, casos extras são raros em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumentam com idade avançada.

Não há evidência que Clindella^® tenha risco diferente de outras TRHs para infarto.

Derrame

Pesquisas sugerem que TRH e tibolona aumentam risco de derrame. Esse aumento é maior em mulheres após 60 anos.

Para mulheres de 50 anos sem tibolona - espera-se 3 em 1.000 terão derrame em 5 anos. Para usuárias de tibolona, são 7 em 1.000 (4 casos extras).

Para mulheres de 60 anos sem tibolona - espera-se 11 em 1.000 terão derrame em 5 anos. Para usuárias, são 24 em 1.000 (13 casos extras).

Outras condições

TRH não previne perda de memória. Há evidências de maior risco de perda de memória em mulheres que começam TRH após 65 anos. Converse com seu médico.

Se precisar de cirurgia

Se for fazer cirurgia, informe ao cirurgião que usa Clindella^®. Pode ser necessário parar cerca de 4 a 6 semanas antes para reduzir risco de coágulos. Pergunte ao médico quando retomar.

Gravidez e Amamentação

Clindella^® é só para mulheres após a menopausa. Se engravidar, pare de tomar e contate seu médico.

Este remédio pode causar doping.

Informação importante sobre componentes

Clindella^® contém lactose. Se você tem intolerância a certos açúcares, consulte seu médico antes de usar.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Efeitos na direção e uso de máquinas

Clindella^® não afeta atenção e concentração.

Doenças mais comuns em usuárias de TRH que não usuárias:

• Câncer de mama;
• Crescimento anormal ou câncer do útero;
• Câncer de ovário;
• Coágulos nas pernas ou pulmão;
• Doença cardíaca;
• Derrame;
• Possível perda de memória se TRH começar após 65 anos.

Para mais detalhes, veja "Precauções ao usar Clindella".

Como outros remédios, Clindella^® pode causar efeitos indesejados. A maioria é leve.

Efeitos comuns (ocorrem em 1% a 10% das usuárias)

• Sangramento ou escapes vaginais;
• Dor abdominal;
• Ganho de peso;
• Dor nas mamas;
• Aumento de pelos;
• Sintomas vaginais como corrimento, coceira e irritação.

Efeito incomum (ocorre em 0,1% a 1% das usuárias)

• Acne.

Outros efeitos já relatados:

• Tontura, dor de cabeça, enxaqueca, depressão;
• Vermelhidão ou coceira na pele;
• Problemas de visão;
• Distúrbios digestivos;
• Inchaço;
• Dor nas juntas, dor muscular;
• Alterações na função do fígado.

Houve relatos de câncer de mama ou alterações no útero em mulheres usando tibolona.

Informe seu médico se tiver sangramento vaginal ou escapes, ou se qualquer efeito colateral for incômodo ou persistente.

Efeitos relatados com outras TRHs:

• Doença na vesícula;
• Vários problemas de pele:
  • Manchas escuras no rosto/pescoço ("manchas de gravidez");
  • Carocinhos vermelhos dolorosos;
  • Erupções cutâneas.

Informe seu médico ou farmacêutico sobre qualquer reação indesejada. Avise também a empresa pelo serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido 2,5 mg

Embalagens com 15, 30, 60, 90, 200* ou 500* comprimidos.

*Embalagem Hospitalar.

Uso oral.

Para adultos.

Cada comprimido de 2,5 mg contém:

Excipientes: lactose, amido pré-gelatinizado, citrato de sódio, estearato de magnésio.

Se tomar dose maior que a recomendada, consulte seu médico ou farmacêutico imediatamente. Se alguém tomar muitos comprimidos, geralmente não há grande perigo, mas informe ao médico. Sintomas incluem mal-estar ou sangramento vaginal.

Em caso de overdose, busque socorro médico imediato e leve a embalagem. Ligue para 0800 722 6001 para orientações.

Alguns remédios podem interferir no efeito de Clindella^®, causando sangramento irregular.

Isso inclui:

• Remédios para coagulação (como varfarina);
• Remédios para epilepsia (como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina);
• Remédios para tuberculose (como rifampicina);
• Produtos naturais com erva de São João (Hypericum perforatum).

Informe seu médico ou farmacêutico se usa ou usou outros remédios, mesmo sem receita, fitoterápicos ou produtos naturais.

Pode comer e beber normalmente durante o tratamento.

Informe seu médico sobre outros medicamentos em uso.

Não use remédio sem conhecimento médico. Pode ser perigoso.

Resultados de Eficácia

Tibolona 1,25 mg

Tibolona tem atividade androgênica e fraca ação estrogênica e progestagênica, o que pode oferecer vantagens sobre reposição hormonal convencional em mulheres pós-menopáusicas. Diferente da terapia estrogênica, a estimulação uterina é mínima com tibolona, não sendo necessário usar progestagênio junto. Outras vantagens incluem falta de efeito na pressão e fatores de coagulação, e efeitos benéficos na fibrinólise.

Estudos mostraram que tibolona 1,25 mg (metade da dose de 2,5 mg) também tem efeitos benéficos da reposição convencional. Tibolona 1,25 mg tem vantagem sobre a dose maior por causar menos sangramento e menor efeito negativo no HDL-C. Tibolona 1,25 mg mantém a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.

Efeitos nos sintomas menopausais

Estudos comparativos sugerem eficácia similar entre tibolona e terapias estrogênicas para sintomas menopausais. Vários estudos comprovam eficácia de tibolona 1,25 mg em aliviar sintomas vasomotores e atrofia vaginal.

Gallagher et al. (2001) observaram menor incidência de fogachos em pacientes com doses diárias de 2,5 mg e 1,25 mg vs placebo (3,3%, 7,1% e 11,4% respectivamente) após 2 anos, mostrando eficácia de doses menores.

Em estudo controlado, Hudita et al. (2003) mostraram eficácia de tibolona 2,5 mg e 1,25 mg para sintomas climatéricos. Tibolona reduziu fogachos em 78% e 90% dos casos; suores em 36% e 34%; secura vaginal em 44% e 51% respectivamente após 24 semanas.

Landgren et al. (2005) avaliaram resposta de diferentes doses em mulheres com sintomas intensos. Tibolona 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg reduziram frequência e intensidade significativamente vs placebo.

Swanson et al. (2006) mostraram redução significativa de fogachos com tibolona 1,25 mg vs placebo na 8ª e 12ª semanas. Melhora de sintomas vaginais ocorreu, mas sem significância estatística.

Efeitos no metabolismo ósseo

Deficiência estrogênica na menopausa aumenta perda óssea. Tibolona e seus metabólitos têm propriedades antirreabsortivas que mantêm massa óssea, agindo como estrogênio nos ossos. Isso já foi comprovado com tibolona 2,5 mg.

Na última década, estudos mostraram que tibolona em dose menor (1,25 mg/dia) é eficaz em prevenir perda óssea e possivelmente estabilizar osteoporose pós-menopausa.

Berning et al. (1996) estudaram efeitos em perda óssea trabecular e cortical em grupos com 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres) vs placebo por 2 anos. Ambas doses aumentaram densidade óssea significativamente, mais com 2,5 mg.

Melhora em fosfatase alcalina e fósforo também ocorreu, indicando redução de reabsorção.

Bjarnason et al. (1996) analisaram 91 mulheres com menopausa >10 anos. Tibolona 1,25 mg e 2,5 mg aumentaram massa óssea na coluna e antebraço significativamente, enquanto controle não teve mudança ou perda.

Gallagher et al. (2001) determinaram dose mínima efetiva para prevenir perda óssea. Voluntárias receberam 0,3 mg, 0,625 mg, 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolona ou placebo. Todas doses (exceto 0,3 mg) aumentaram densidade na coluna e quadril em 2 anos. Só 1,25 mg e 2,5 mg aumentaram densidade no colo femoral. Diferenças significativas vs placebo ocorreram para todas doses. Concluiu-se que 1,25 mg é recomendada para prevenção.

Gambacciani et al. (2004) estudaram efeito de tibolona 1,25 mg e 2,5 mg em densidade óssea e marcadores bioquímicos vs placebo em menopausa recente. Grupo controle teve redução significativa de densidade na coluna e fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses. Ambos grupos tibolona tiveram aumento significativo (p < 0,05). Marcadores de remodelação óssea reduziram significativamente (p < 0,05) com tibolona.

Efeitos na libido

Kökçü et al. (2000) mostraram que tibolona 2,5 mg por 1 ano melhorou desempenho sexual mais que estrogênios equinos + medroxiprogesterona em 50 mulheres. Aumento de desejo (p=0,001) e frequência coital (p=0,014) foram significativos. 52% das usuárias relataram aumento de desejo vs 14% no outro grupo. Efeitos adversos similares.

Hudita et al. (2003) avaliaram qualidade de vida sexual em 120 mulheres tratadas 24 semanas com placebo, tibolona 1,25 mg ou 2,5 mg. Taxa de pacientes com qualidade de vida aceitável aumentou de 56% para 82% (placebo), 51% para 96% (1,25 mg) e 37% para 100% (2,5 mg). Grupos tibolona foram significativamente melhores que placebo em 4, 12 e 24 semanas. Tibolona 1,25 mg melhorou após 12 semanas, mas resultados foram melhores com 2,5 mg no final.

Efeitos nos lipídios

Colesterol total foi menor em usuárias de tibolona (p=0,008) e estrogênios (p=0,0004) vs não usuárias. HDL foi menor com tibolona (p < 0,0001), enquanto LDL foi menor com estrogênios (p < 0,0001).

Estudos de curto prazo (6-8 semanas) e longo (12 meses) mostraram reduções significativas de HDL com tibolona, mas não com valerato de estradiol ou 17-beta-estradiol. Estudos de longo prazo mostraram alterações favoráveis em triglicérides, mas desfavoráveis em HDL com tibolona. Outros estudos mostraram que níveis de HDL reduzidos podem normalizar com terapia prolongada.

Efeitos na coagulação

Tibolona não foi associada a efeitos adversos significativos no sistema de coagulação e induziu efeito benéfico na fibrinólise. Em contraste, estrogênios produziram efeitos opostos. Recentemente, Skouby et al. (2007) compararam combinação estrogênio-progestagênio com tibolona 1,25 mg e 2,5 mg em parâmetros de coagulação. Resultados mostraram que tibolona causou menos alterações e efeito favorável na resistência à proteína C ativada, sugerindo menor risco potencial para trombose.

Efeitos no útero

Diferente de estrogênios, tibolona não estimula útero devido à ação progestagênica do metabólito. Tibolona e terapia combinada com estradiol + noretisterona não causaram espessamento significativo do útero em 1 ano.

Huber et al. (2002) compararam sangramento vaginal entre usuárias de tibolona e associação estroprogestativa. Taxa de sangramento foi menor com tibolona (15%) vs 26,9% após ciclos 4-6.

Doren et al. (1999) relataram menos sangramento com tibolona (28%) vs estradiol + noretisterona (50%).

Berning et al. (2000) mostraram mais episódios de sangramento com tibolona vs placebo, mas dose 1,25 mg causou menos que 2,5 mg.

Estudo THEBES randomizou 3.240 mulheres para segurança uterina de tibolona 1,25 mg e 2,5 mg vs estrogênio-progestagênio. Não houve casos de hiperplasia ou câncer uterino com tibolona. Pólipos foram similares. Sangramento vaginal/escape foi menos frequente com tibolona: 9,4% (1,25 mg), 14,5% (2,5 mg) vs 36,7% nos primeiros 6 meses. Após 2 anos, amenorreia ocorreu em 78,7%, 71,4% e 44,9% respectivamente. Dor mamária foi significativamente maior no grupo estroprogestativo (9,7%) vs tibolona.

Efeitos nas mamas

A maioria dos estudos não mostrou alterações significativas na densidade mamária com tibolona. Diferente de TRH convencional, tibolona e metabólitos inibem enzimas, resultando em menor resposta proliferativa na mama, o que clinicamente significa menos sensibilidade e ausência de alteração na mamografia.

Valdivia et al. (2002) observaram que tibolona reduziu densidade mamográfica e marcador de proliferação celular, e aumentou anticorpo pró-apoptótico vs terapia estroprogestativa.

Lundström et al. (2002) compararam efeitos de tibolona e terapia combinada vs placebo na densidade mamária. Aumento foi mais comum com terapia combinada (46%-50%) vs tibolona (2%-6%) e placebo (0%).

Quanto a sintomas mamários, tibolona causa menos sensibilidade e dor que outras TRHs. Hammar et al. (1998) relataram sensibilidade em 20% usuárias de tibolona vs 54% com terapia estroprogestativa. Lundström et al. (2002) relataram dor mamária em 2,4% com tibolona vs 18,33% com outra terapia. Archer et al. (2007) observaram incidência maior de dor mamária com terapia combinada (9,7%) vs tibolona.

Tibolona 2,5 mg

Estudos clínicos comprovaram eficácia em melhorar sintomas de deficiência estrogênica e prevenir osteoporose.

Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica

Alívio de sintomas (ex: fogachos, atrofia vaginal) geralmente ocorre nas primeiras semanas.

Prevenção da osteoporose

Deficiência de estrogênios aumenta perda óssea. Proteção parece efetiva durante tratamento. Após parar, perda óssea retorna a taxa similar de não tratadas.

No estudo LIFT, tibolona reduziu novas fraturas vertebrais vs placebo em 3 anos. Após 2 anos com 2,5 mg, aumento na densidade da coluna foi 2,6 ± 3,8%. 76% mantiveram ou ganharam densidade. Outro estudo confirmou.

Tibolona também afeta densidade do quadril. Em um estudo, aumento após 2 anos foi 0,7 ± 3,9% no colo femoral e 1,7 ± 3,0% no quadril total. 72,5% mantiveram ou ganharam densidade. Outro estudo mostrou aumento de 1,3 ± 5,1% no colo femoral e 2,9 ± 3,4% no quadril total. 84,7% mantiveram ou ganharam densidade.

Referências bibliográficas

1- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.
The effects of tibolone in older postmenopausal women.
2 - Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab , 2007;92:911–918.
3 - Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.
4 - Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007; 114:1522–1529.

Características Farmacológicas

Tibolona 1,25 mg

Tibolona é um esteroide sintético derivado de nortestosterona. Após ingestão oral, é rapidamente metabolizada em três compostos que contribuem para seu perfil: dois metabólitos (3alfa e 3beta-hidroxitibolona) têm atividade estrogênica; terceiro (isômero-delta4) tem atividade progestagênica e androgênica.

Tibolona age de forma tecido-específica devido a metabolismo local e efeitos em sistemas enzimáticos.

Em animais, tibolona oral tem fraca atividade estrogênica (cerca de 1/30 de etinilestradiol), potência androgênica 1/50 de metiltestosterona, e atividade progestacional uterina menor que 1/8 de noretindrona. Estudos in vivo sugeriram maior atividade androgênica.

Tibolona inibe ovulação, bloqueia secreção de gonadotropinas, previne perda óssea após remoção de ovários e restaura libido após castração em animais.

Estudos clínicos mostraram supressão de gonadotropinas em mulheres pós-menopausadas e inibição de ovulação em férteis.

Não houve relatos de hiperplasia uterina com uso prolongado.

Mecanismo de alívio dos sintomas pode estar ligado ao aumento de betaendorfinas e betalipoproteínas no sangue. Níveis são mais baixos em pós-menopausadas, e aumentos induzidos por tibolona se correlacionam com alívio de fogachos. Tibolona é tão efetiva quanto estrogênios conjugados em restaurar níveis.

Benefício na redução de perda óssea pode ser por redução da excreção urinária de cálcio, aumentando reabsorção renal, elevando níveis séricos e reduzindo secreção de hormônio da paratireoide.

Uso prolongado de tibolona foi associado a reduções de SHBG e aumentos de testosterona livre. Alterações lipídicas adversas (redução de HDL e apolipoproteína A1) também sugerem atividade androgênica.

Diferente de estrogênio, tibolona não estimula útero significativamente. Isso pode ser devido a afinidades de ligação a receptores. Tibolona e metabólitos têm baixa afinidade com receptores estrogênicos uterinos. Isômero-delta4 tem alta afinidade com receptor de progesterona, podendo inibir síntese de receptores estrogênicos.

Após ingestão, tibolona é rapidamente absorvida, atingindo picos em 1-4 horas. É metabolizada principalmente no fígado e intestino. Metabólitos têm efeito fraco em enzimas citocromo P450, sem interações importantes. Metabólitos atuam diferentemente em tecidos: atividade estrogênica em ossos, vagina e cérebro; não no útero e mamas. Meia-vida dos metabólitos predominantes é 7-8 horas; isômero-delta4 é detectado apenas nas primeiras 2 horas. Metabólitos são excretados na bile (principalmente fezes) e urina. Meia-vida de eliminação é cerca de 45 horas.

Doses 1,25 mg e 2,5 mg são bioequivalentes para metabólitos 3alfa-OH e 3beta-OH. Respostas clínicas podem variar.

Timmer et al. (2002) mostraram bioequivalência proporcional para doses 1,25 mg e 2,5 mg, mas não para 5,0 mg.

Tibolona 2,5 mg

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01

Após ingestão, tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos: dois com atividade estrogênica (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) e um com atividade progestagênica e androgênica (isômero Δ4).

Repõe perda de estrogênio em pós-menopausa e alivia sintomas. Previne perda óssea após menopausa ou remoção de ovários.

Informações sobre útero e sangramento:

• Houve relatos de hiperplasia e câncer uterino com tibolona.
• Amenorreia ocorreu em 88% após 12 meses. Sangramento/escape em 32,6% nos 3 primeiros meses, e 11,6% após 11-12 meses.

Informações sobre mamas:

• Estudos não mostraram aumento de densidade mamográfica vs placebo.

Farmacocinética

Após ingestão, absorção rápida. Níveis plasmáticos de tibolona são baixos devido a metabolismo rápido. Níveis do isômero Δ4 também baixos. Picos plasmáticos de metabólitos 3αOH e 3ß-OH são mais altos, sem acúmulo.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de Tibolona (2,5 mg)

DU = dose única;
DM = dose múltipla.

Excreção é principalmente por metabólitos conjugados (sulfatados). Parte na urina, maior parte nas fezes.

Alimentos não afetam absorção.

Parâmetros farmacocinéticos são independentes da função renal.

Segurança pré-clínica

Em animais, tibolona teve atividades antifertilidade e embriotóxica por propriedades hormonais. Não foi teratogênica em ratos e camundongos, mas teve potencial em coelhos em doses próximas à abortiva. Não é genotóxica in vivo. Efeito carcinogênico foi observado em ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), mas relevância clínica é incerta.

Guarde em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteja da luz e umidade.

Lote e datas de fabricação/validade: veja na embalagem.

Não use após o vencimento. Mantenha na embalagem original.

Aspecto do remédio

Comprimido branco, redondo e ligeiramente convexo dos dois lados.

Antes de usar, observe o remédio. Se estiver dentro do prazo mas tiver mudado de aparência, consulte o farmacêutico.

Mantenha fora do alcance de crianças.

Leia atentamente esta bula antes de iniciar o tratamento.

• Guarde esta bula. Pode precisar reler depois.
• Em dúvidas, consulte seu médico ou farmacêutico.
• Este remédio foi receitado para você. Não dê para outras pessoas, mesmo com sintomas iguais.
• Se algum efeito colateral for grave ou não estiver listado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

M.S - 1.1819.0263

Farm. Resp.:
Carlos Alberto Fonseca de Moraes
CRF- SP nº 14.546

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Venda sob prescrição médica.