Ação da Substância - Austedo

Resultados de eficácia

No programa clínico do TEV-50717, 390 pacientes com discinesia tardia (DT), 23 com Síndrome de Tourette (ST) e 121 com coreia associada à doença de Huntington receberam Deutetrabenazina. Estudos demonstraram eficácia e segurança.

Evidências principais:

Estudo SD-809-C-15 (Fase 3, randomizado, controlado por placebo) em adultos com coreia na doença de Huntington e Estudo SD-809-C-16 (Fase 3, aberto, segurança a longo prazo).

Estudos de dose-resposta

Recomendações posológicas:

• Dose inicial: 6 mg uma vez ao dia, podendo aumentar semanalmente em 6 mg/dia até máximo de 48 mg/dia.
• Doses diárias ≥12 mg devem ser divididas em duas tomadas.
• Administrar com alimentos.
• Dose máxima de 48 mg/dia é adequada mesmo com comprometimento de CYP2D6.
• Prolongamento de QT clinicamente relevante pode ocorrer em metabolizadores fracos de CYP2D6 ou com inibidores fortes de CYP2D6.

Modelos farmacocinéticos indicam que exposição sistêmica com TEV-50717 é comparável à tetrabenazina com metade da dose. A faixa posológica proposta é 6-48 mg/dia em até duas doses diárias.

Estudo principal

SD-809-C-15 (First-HD)

Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar eficácia e segurança de SD-809 em coreia na doença de Huntington.

Metodologia

Pacientes randomizados para SD-809 ou placebo. Fase de titulação de 8 semanas e manutenção de 4 semanas.

• Titulação: ajuste semanal de dose baseado em controle da coreia e tolerância.
• Manutenção: continuação da dose estabelecida.

Avaliações semanais durante titulação para ajuste ideal da dose.

Tratamento administrado uma ou duas vezes ao dia com alimentos. Dose inicial 6 mg. Período total de tratamento: 12 semanas.

• Realizado em 34 centros nos EUA e Canadá.

Resultados

• Melhora significativa no escore de coreia (TMC) com SD-809 versus placebo (diferença média -2.49, p<0.0001).
• 33% dos pacientes com SD-809 tiveram melhora ≥6 unidades no TMC versus 2% com placebo.
• Melhora sustentada durante tratamento e retorno aos valores basais após descontinuação.

Resultados secundários

Proporção significativamente maior de pacientes reportou sucesso no tratamento com SD-809 por avaliações globais (PGIC e CGIC).

Estudo de longo prazo (SD-809-C-16)

Estudo aberto de segurança com duas coortes: Rollover (pacientes do estudo anterior) e Switch (pacientes transferidos de tetrabenazina).

Resultados:

• Manutenção do controle da coreia até 145 semanas na coorte Rollover e 158 semanas na Switch.
• Perfil de segurança consistente com estudo anterior.

Conclusões sobre eficácia

Dados demonstram benefício clínico significativo na redução da coreia em pacientes com doença de Huntington, sustentado a longo prazo.

Conclusões sobre benefícios/riscos

Anvisa concluiu que Deutetrabenazina apresenta perfil benefício/risco favorável para tratamento de coreia na doença de Huntington e discinesia tardia.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Acredita-se que a ação ocorra por depleção reversível de monoaminas (dopamina, serotonina, noradrenalina) nos terminais nervosos através da inibição do VMAT2.

Farmacocinética

Absorção

Concentração máxima ocorre em 3-4 horas após administração. Farmacocinética linear e proporcional à dose (6-24 mg).

Distribuição

Volume de distribuição médio: ~500L (α-HTBZ) e ~730L (β-HTBZ). Ligação proteica: 60-68% (α-HTBZ), 59-63% (β-HTBZ).

Metabolismo

Metabólitos ativos (α-HTBZ e β-HTBZ) são metabolizados principalmente por CYP2D6. Deuteração reduz formação de metabólitos O-desmetilados, prolongando meia-vida.

Eliminação

Eliminação renal primária (>80% na urina). Meia-vida de eliminação prolongada em 30-50% comparada à tetrabenazina.

Interações

Inibidores fortes de CYP2D6 (ex: paroxetina) aumentam exposição aos metabólitos ativos. Ajuste posológico necessário.

Farmacodinâmica

Farmacologia primária

Metabólitos inibem VMAT2, reduzindo captação de monoaminas nas vesículas sinápticas.

Farmacologia secundária

Dose de 24 mg não teve efeito clinicamente significativo no intervalo QT. Prolongamento QT pode ocorrer em metabolizadores fracos de CYP2D6 ou com inibidores fortes.

Conclusões sobre farmacologia clínica

Perfil farmacocinético melhorado com deuteração, reduzindo picos plasmáticos e flutuações. Segurança cardiovascular adequada dentro da faixa posológica.

Conclusões sobre segurança clínica

Perfil de segurança favorável em estudos. Eventos adversos mais comuns: sonolência, inquietação, fadiga. Taxas de descontinuação baixas.