Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Zyloric?
Resultados de Eficácia
O Alopurinol reduziu a recorrência de cálculos renais de oxalato de cálcio em 81,2%, em comparação ao placebo (63,4%) (p< 0,001) (1) .
Eficácia Terapêutica
Inibidores da xantina oxirredutase diminuem o nível sérico de ácido úrico, sendo, portanto drogas hipouricêmicas. O Alopurinol é o protótipo dos inibidores da xantina oxirredutase e tem sido largamente prescrito nos casos de gota e hiperuricemia(2). Sua indicação está relacionado a patologias ou circunstâncias que cursem com níveis séricos elevados de ácido úrico.
Schlesinger N et al, numa revisão de junho de 2009 sobre a terapia da gota(3), discorre sobre as novas possibilidades terapêuticas, mas enfatiza o Alopurinol como uma das pedras fundamentais no tratamento da gota. Nesse estudo o Alopurinol foi a droga de eleição no tratamento da hiperuricemia e da artrite gotosa crônica, apresentando também excelente tolerabilidade e segurança mesmo em grupos de risco como idosos, pacientes com insuficiência renal e nos tratados com ciclosporina, apenas atentando-se para a redução das doses prescritas(4).
Bruce et al num estudo duplo cego randomizado, avaliou a eficácia do Alopurinol na prevenção e na recorrência dos cálculos renais de oxalato de cálcio(5). Concluíram que o Alopurinol pode ter uma atividade protetora em 15 a 20% dos pacientes que apresentem cálculos de oxalato de cálcio e hiperuricosúria isolada,embora não tenha nenhum efeito sobre os pacientes com hipercalciúria.
Numa revisão recente, Jeannie Chao et al (2009) concluíram que o Alopurinol tem sido usado em subdoses (<300mg/dia), o que pode explicar alguns fracassos no tratamento da gota ou da hiperuricemia(6). A dose pode ser aumentada progressivamente até 800mg/dia, com segurança, buscando alcançar 6mg/dL de ácido úrico sérico. O Alopurinol vem sendo usado em doses menores, principalmente pelo medo a reações de hipersensibilidade severa, que além de infrequentes, não são dose dependente.
A Síndrome de Lise Tumoral (TLS) é uma constelação de distúrbios metabólicos observados em tumores com alto turnover. Está associada à alta morbimortalidade. A TLS caracteriza-se pelo aumento na liberação de conteúdos intracelulares (ácido úrico, potássio, fósforo) no compartimento extracelular, que acaba por ultrapassar a capacidade de clearance do organismo.
TLS é usualmente causada pela quimioterapia, ainda que possa ocorrer espontaneamente. Uma vez que o ácido úrico, o potássio e fósforo sejam eliminados pelos rins, TLS pode causar hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia evoluindo com insuficiência renal. A patofisiologia da insuficiência renal da TLS é provavelmente multifatorial(7), no entanto um sinal cardinal é a hiperuricemia levando a nefropatia pelo ácido úrico. O tratamento adequado da TLS consiste de hidratação venosa generosa, terapia diurética, alcalinização da urina, e inibição da produção de altos níveis de ácido úrico com doses elevadas de Alopurinol(8).
Suzuki et al fizeram uma revisão (2009), onde são propostas novas indicações terapêuticas para o uso do Alopurinol, avaliando um possível papel na síndrome metabólica, na esteatose hepática, na esteatohepatite e na doença cardiovascular, diminuindo o risco de morte por doença cardíaca, além de importante papel como antioxidante(9).
Referências bibliográficas
1. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi. N Engl Med J. 1986; 315(22): 1386-1389.
2. Okamoto K. Inhibitors of xanthine oxido reductase. Nippon Rinsho. 2008 Apr; 66(4): 748-753.
3. Schlesinger N, Dalbeth N, Perez-Ruiz F. Gout - what are the treatment options. Expert Opin Pharmacother. 2009 Jun; 10(8): 1319-1328.
4. Fam AG. Managing problem gout. Ann Acad Med Singapore. 1998 Jan; 27(1): 93-99.
5. Ettinger B et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi. The New England Journal of Medicine. 1986 Nov, 439 - 442.
6. Chao J, Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout. Curr Rheumatol Rep. 2009 Apr; 11(2):135-140.
7. Jeha S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol. 2001 Oct; 38(4 Suppl 10): 4-8.
8. Rampello E, Fricia T, Malaguarnera M. The management of tumor lysis syndrome. Nat Clin Pract Oncol. 2006 Aug; 3(8): 438-47.
9. Suzuki I et al. Allopurinol, an inhibitor of uric acid synthesis - Can it be used for the treatment of metabolic syndrome and related disorders? Drugs Today (Barc). 2009 May; 45(5): 363-368.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O Alopurinol é um inibidor da xantina oxidase.
O Alopurinol e o oxipurinol, seu principal metabólito, diminuem os níveis de ácido úrico no plasma e na urina através da inibição da xantina oxidase, enzima que catalisa a oxidação de hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.
Além da inibição do catabolismo da purina, a biossíntese da purina de novo é deprimida através da inibição do feedback de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase em alguns dos pacientes hiperuricêmicos, mas não em todos.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O Alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal superior. Estudos realizados detectaram o Alopurinol no sangue 30 a 60 minutos após a administração. Estimativas da biodisponibilidade variam de 67% a 90%.
Os picos plasmáticos do Alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 hora após a administração oral de Alopurinol, mas caem rapidamente e quase não são detectados após 6 horas. Os picos plasmáticos do oxipurinol geralmente ocorrem 3 a 5 horas após a administração oral de Alopurinol e são muito mais sustentáveis. O tempo médio estimado para início da ação farmacológica do medicamento é de uma a duas semanas (efeito máximo).
Distribuição
A ligação do Alopurinol às proteínas plasmáticas é desprezível, e por isso não se espera que variações nessa ligação alterem significativamente o clearance. O volume de distribuição aparente do Alopurinol é de aproximadamente 1,6L/kg, o que sugere captação relativamente alta pelos tecidos. As concentrações tissulares do Alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é provável que o Alopurinol e o oxipurinol estejam presentes em concentrações mais altas no fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina oxidase é alta.
Biotransformação
O metabólito principal do Alopurinol é o oxipurinol. Outros metabólitos do Alopurinol incluem o Alopurinol-ribosídeo e o oxipurinol-7-ribosídeo.
Eliminação
Aproximadamente 20% do Alopurinol ingerido é excretado nas fezes. Sua eliminação é feita principalmente pela conversão metabólica em oxipurinol pela xantina e aldeído oxidase, com menos de 10% da droga inalterada excretada na urina.
O Alopurinol tem meia-vida plasmática de cerca de 0,5 a 1,5 hora.
O oxipurinol é um inibidor da xantina oxidase menos potente que o Alopurinol, mas sua meiavida plasmática é muito mais prolongada (segundo estimativa, de 13 a 30 horas no homem).
Dessa forma, a inibição eficaz da xantina oxidase é mantida pelo período de 24 horas com uma única dose diária de Alopurinol. Pacientes com função renal normal acumularão o oxipurinol de forma gradual até que seja atingida uma concentração plasmática no estado de equilíbrio. Ao receber 300 mg de Alopurinol por dia, esses pacientes geralmente apresentarão concentrações plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10 mg/L.
O oxipurinol é eliminado inalterado na urina, mas, por sofrer reabsorção tubular, tem uma longa meia-vida de eliminação: os valores variam de 13,6 a 29 horas, conforme descrito. A grande discrepância entre esses números pode ser resultado de variações no esquema do estudo e/ou deverem-se ao clearance da creatinina nos pacientes.
Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal
O clearance do Alopurinol e do oxipurinol é muito reduzido em pacientes com insuficiência da função renal, o que resulta em níveis plasmáticos mais altos em caso de terapia crônica.
Pacientes com insuficiência renal, cujo clearance de creatinina esteve entre 10 e 20 mL/min, apresentaram concentrações plasmáticas de oxipurinol de cerca de 30 mg/L após tratamento prolongado com 300 mg de Alopurinol por dia. Essa é, aproximadamente, a concentração que seria atingida com doses diárias de 600 mg/dia em indivíduos com função renal normal. Assim, é necessária uma redução da dose de Alopurinol em caso de insuficiência renal.
Farmacocinética em pacientes idosos
Não é provável que a cinética da droga seja alterada por outras causas além da deterioração da função renal.