Ação da Substância - Zinforo

Resultados de Eficácia

Infecções de pele e partes moles complicadas

Um total de 1.396 adultos com infecções de pele e partes moles complicadas documentadas foram incluídos em dois estudos idênticos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (Canvas 1 e Canvas 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) à vancomicina mais aztreonam (1 g de vancomicina administrado por via intravenosa durante 60 minutos seguido de 1 g de aztreonam administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas).

Pacientes com celulite profunda/extensa, abscesso de grande porte, infecção de ferida (cirúrgica ou traumática), picadas infectadas, queimaduras ou úlceras ou qualquer infecção de extremidade inferior, tanto em pacientes com diabetes mellitus preexistente, quanto doença vascular periférica, foram elegíveis para os estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 21 dias. A população com intenção de tratar modificada (MITT) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITT com suficiente adesão ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita do Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias dos pacientes CA e MITT.

Tabela 1: Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em IPPMc depois de 5 a 21 dias de terapia

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos, em pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas abaixo.

Tabela 2 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com IPPMc (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Infecções de pele e partes moles complicadas com resposta inflamatória sistêmica ou comorbidades subjacentes (Covers)

Um total de 772 adultos com IPPMc com evidência de inflamação sistêmica e/ou comorbidades subjacentes foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego (Covers) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrados por via intravenosa por 120 minutos, a cada 8 horas) à vancomicina mais aztreonam. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento em estudo de acordo com o seu grupo de tratamento randomizado; os pacientes tinham uma área média de tamanho de lesão de 400 cm² , 40% tinham SIRS e 61% tinham PCR elevada (> 50 mg/L). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população CA incluiu pacientes na população MITT com adesão suficiente ao protocolo. O desfecho primário foi a taxa de cura clínica na visita TOC em ambas as populações MITT e CA.

Tabela 3: Taxa de cura clínica no TOC no estudo Covers após 5 a 14 dias de terapia

As taxas de cura clínica no TOC, por patógeno nos pacientes avaliados microbiologicamente, são apresentadas abaixo.

Tabela 4 Taxas de cura clínica pela infecção de patógenos de pacientes microbiologicamente avaliáveis com IPPMc (dados de Covers)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Pneumonia adquirida na comunidade

Um total de 1.240 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em dois estudos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, (Focus 1 e Focus 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) com ceftriaxona (1 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas).

Os estudos foram idênticos, exceto em um aspecto:

• No Focus 1 ambos os grupos receberam duas doses de claritromicina via oral (500 mg a cada 12 horas) como terapia adjuvante, iniciando no dia 1. Nenhuma terapia adjuvante com macrolídeo foi utilizada no Focus 2. Pacientes com infiltrado(s) pulmonar(es) novo(s) ou progressivo(s) na radiografia de tórax com sinais e sintomas clínicos compatíveis com PAC, necessitando de hospitalização e terapia intravenosa, foram incluídos nos estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. A população de eficácia com intenção de tratar modificada (MITTE) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento e eram Classe de Risco PORT III ou IV. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITTE com adesão suficiente ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita de Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias de CA e de MITTE.

Tabela 5 Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em PAC após 5 a 7 dias de tratamento

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos em pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na tabela abaixo.

Tabela 6 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com PAC (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Estudo em PAC na Ásia

Um total de 771 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego na Ásia, comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) à ceftriaxona (2 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas). A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. O objetivo primário foi determinar a não inferioridade da taxa de cura clínica do tratamento com ceftarolina, comparado com o tratamento com ceftriaxona, na visita de TOC na população CA de pacientes adultos hospitalizados com PAC (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta [ceftarolina - ceftriaxona] superior a -10%).

A não inferioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada tanto nas populações CA como nas populações MITT (Tabela 7). Além disso, com base no critério pré-definido (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta superior a 0%), a superioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada em pacientes adultos com Classe de Risco PORT III ou IV na Ásia.

Tabela 7 Resposta clínica no TOC - Não inferioridade [populações clinicamente avaliáveis (CA)]

População pediátrica

Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

Estudo pediátrico de pacientes com IPPMc, randomizado, grupo paralelo, ativo controlado em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade.

Um total de 163 crianças de 2 meses a < 18 anos de idade com IPPMc clinicamente documentadas foi incluído em um estudo clínico randomizado, multicêntrico, multinacional, grupo paralelo, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com vancomicina ou cefazolina (cada um com aztreonam opcional). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A alteração para tratamento oral com cefalexina, clindamicina ou linezolida, foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento do estudo com diagnóstico confirmado de IPPMc.

O objetivo primário foi avaliar a segurança e tolerabilidade de ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para avaliar a eficácia comparativa inferencial, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após o término do tratamento) na população MITT foram de 94,4% (101/107) para ceftarolina fosamila e 86,5% (45/52) para o comparador, com uma diferença de tratamento de 7,9 (IC de 95% –1,2, 20,2).

Pneumonia adquirida na comunidade

Foi realizado um estudo randomizado, grupo paralelo, ativo controlado, em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade com PAC.

Um total de 161 crianças com diagnóstico de PAC foi incluído no estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com ceftriaxona. Foram incluídos neste estudo pacientes com novo(s) ou progressivo(s) infiltrado(s) pulmonar(es) na radiografia de tórax, e sinais e sintomas consistentes com PAC, incluindo início agudo ou agravamento de sintomas de tosse, taquipneia, produção de escarro, gemência, dor torácica, cianose ou aumento do trabalho respiratório, com a necessidade de hospitalização e terapia IV. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. Uma mudança na terapia oral com amoxicilina-clavulanato foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população de MITT incluiu todos os pacientes randomizados que receberam quaisquer quantidades do medicamento de estudo com um diagnóstico confirmado de PAC.

O objetivo principal foi avaliar a segurança e tolerabilidade da ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para análise de eficácia inferencial comparativa, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após a dose final do medicamento de estudo) na população do MITT foram 87,9% (94/107) para ceftarolina fosamila, e 88,9% (32/36) para o comparador, com diferença de tratamento de -1,0 (IC de 95% –11,5, 14,1).

Referências:

1. Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, Friedland HD, Baculik T, Witherell GW, Critchley I, Das AF, Thye D. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis. 2010; 51:641-650.
2. Corey GR, Wilcox MH, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik, on behalf of the CANVAS 1 Investigators. CANVAS 1: the first Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4): iv41-iv51.
3. Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik T, on behalf of the CANVAS 2 Investigators. CANVAS 2: the second Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 4): iv53-iv65.
4. File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley I, Thye D. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, double-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2010; 51:1395-1405.
5. File Jr TM, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA, on behalf of the FOCUS 1 investigators. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011;66 (Suppl 3): iii19-iii32.
6. Low DE, File Jr TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA, on behalf of the FOCUS 2 investigators. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011;66(Suppl 3):iii33-iii44.
7. Zhong, et al. Ceftaroline fosamil versus ceftriaxone for the treatment of Asian patients with community-acquired pneumonia: a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority with nested superiority trial. The Lancet.Vol 15 February 2015. p. 161-171.
8. KorczowskiB, et al. A Multicenter, Randomized, Observer-blinded, Active-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceftaroline Versus Comparator in Pediatric Patients With Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection Pediatr Infect Dis J 2016; 35:e239-e247.
9. Cannavino CR, et al. A Randomized, Prospective Study of Pediatric Patients With Community-acquired Pneumonia Treated With Ceftaroline Versus Ceftriaxone Pediatr Infect Dis J 2016; 35:752-9.
10. Dryden, M et al. A phase III, randomized, controlled, non-inferiority trial of ceftaroline fosamil 600 mg every 8 h versus vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and soft tissue infection with systemic inflammatory response or underlying comorbidities. J Antimicrob Chemoter 2016; 71: 3575-3584.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftarolina é uma cefalosporina com atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estudos in vitro demonstraram que a ação bactericida da ceftarolina resulta da inibição da biossíntese da parede celular, pela ligação às proteínas essenciais de ligação à penicilina (PBPs). A ceftarolina também é ativa contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Streptococcus pneumoniae não sensível à penicilina (PNSP), devido à sua alta afinidade para as PBPs alteradas encontradas nestes organismos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Assim como ocorre com outros agentes antimicrobianos beta-lactâmicos, a porcentagem de tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) do organismo infectante, durante o intervalo de dose (% T > CIM) tem se mostrado a melhor correlação com a atividade antimicrobiana da ceftarolina.

Mecanismos de resistência

A ceftarolina não é ativa contra cepas de Enterobacterales produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) das famílias TEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC). A resistência também pode ser mediada por impermeabilidade bacteriana ou por mecanismos da bomba de efluxo da droga. Um ou mais desses mecanismos podem coexistir na mesma bactéria.

A resistência cruzada

Embora a resistência cruzada possa ocorrer, ao contrário de outras cefalosporinas, a ceftarolina é ativa contra a maioria dos MRSA e PNSP devido à capacidade de ligar-se às PBPs alteradas nestes organismos, que normalmente conferem insensibilidade a outros agentes beta-lactâmicos.

Interação com outros agentes antibacterianos

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer antagonismo entre ceftarolina em combinação com outros agentes antibacterianos comumente utilizados (por exemplo: amicacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacino, linezolida, meropeném, tigeciclina e vancomicina).

Teste de sensibilidade

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente, e com o tempo para as espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente no tratamento de infecções severas. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um profissional quando a prevalência da resistência local é tal que a utilidade do agente se torna questionável.

A sensibilidade à ceftarolina de um dado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. Interpretações dos resultados dos testes devem ser feitas de acordo com doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

Foi demonstrada eficácia em estudos clínicos contra os patógenos sensíveis à ceftarolina in vitro listados abaixo de cada indicação.

Infecções complicadas de pele e tecidos moles

Organismos gram-positivos

•  Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina);
•  Streptococcus pyogenes;
•  Streptococcus agalactiae;
•  Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus);
•  Streptococcus dysgalactiae.

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Klebsiella pneumoniae;
•  Klebsiella oxytoca;
•  Morganella morganii.

Pneumonia adquirida na comunidade

Organismos gram-positivos

•  Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteriemia concomitante);
•  Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina).

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Haemophilus influenzae;
•  Haemophilus parainfluenzae;
•  Klebsiella pneumoniae.

Atividade antibacteriana contra outros patógenos relevantes

Não foi estabelecida eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro tenham sugerido que são sensíveis à ceftarolina na ausência de mecanismos de resistência adquiridos.

Organismos anaeróbicos gram-positivos

• Espécies de Peptostreptococcus.

Organismos anaeróbicos gram-negativos

• Espécies de Fusobacterium.

Dados indicam que as seguintes espécies não foram suscetíveis à ceftarolina in vitro:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa.

Propriedades farmacocinéticas

A concentração máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) da ceftarolina aumentam quase que proporcionalmente à dose no intervalo de dose única de 50 a 1.000 mg. Não é observado acúmulo significativo de ceftarolina após múltiplas infusões intravenosas de 600 mg administradas durante 60 minutos, a cada 8 a 12 horas, em adultos saudáveis com função renal normal ou pacientes com insuficiência leve (ClCr > 50 mL/min).

A exposição sistêmica (AUC), T1/2 e a depuração da ceftarolina foram semelhantes após a administração de 600 mg de ceftarolina fosamila em um volume de 50 mL, a indivíduos adultos saudáveis, a cada 8 horas, durante 5 dias, em infusões de 5 ou 60 minutos, e a Tmax da ceftarolina ocorreu cerca de 5 minutos após o término da infusão de ceftarolina fosamila para ambas as durações de infusão. A Cmax média (DP) da ceftarolina foi de 32,5 (4,82) mg/L para a infusão de 5 minutos de duração (n = 11) e 17,4 (3,87) mg/L para a infusão de 60 minutos de duração (n = 12).

Distribuição

A ligação de ceftarolina às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 20%), e a ceftarolina não é distribuída nos eritrócitos. O volume médio de distribuição da ceftarolina no estado de equilíbrio em homens saudáveis após uma dose única de 600 mg de ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa, foi de 20,3 L, semelhante ao volume do fluido extracelular.

Metabolismo

A ceftarolina fosamila (pró-droga) é convertida em ceftarolina ativa no plasma por enzimas fosfatases, e as concentrações da pró-droga são mensuráveis no plasma, primariamente durante a infusão intravenosa. A hidrólise do anel beta-lactâmico da ceftarolina ocorre formando o metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto, ceftarolina M-1. A razão da AUC plasmática média da ceftarolina M-1 em relação à AUC plasmática média da ceftarolina, após uma única infusão intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamila em indivíduos saudáveis, é de aproximadamente 20 a 30%.

Num conjunto de microssomos de fígado humano, a alteração metabólica foi baixa para ceftarolina, indicando que a ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 hepático.

Excreção

A ceftarolina é eliminada principalmente pelos rins. A depuração renal da ceftarolina é aproximadamente igual ou ligeiramente inferior à taxa de filtração glomerular nos rins, e estudos de transportador in vitro indicam que a secreção ativa não contribui para a eliminação renal da ceftarolina.

A meia-vida média de eliminação terminal da ceftarolina em adultos saudáveis é de aproximadamente 2,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg da ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa em homens saudáveis, cerca de 88% da radioatividade foi recuperada na urina e 6% nas fezes.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal moderada (CLCr > 30 a 50 mL/min).

Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em adolescentes com estágio terminal de doença renal com idade de 12 a < 18 anos e com peso corporal < 33 kg, e crianças com idade de 2 a < 12 anos com estágio terminal de doença renal. Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em pacientes pediátricos com idade < 2 anos com insuficiência renal moderada ou severa, ou com estágio terminal de doença renal.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da ceftarolina em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecida. Como a ceftarolina não parece sofrer metabolização hepática significativa, não é esperado que a depuração sistêmica da ceftarolina seja significativamente afetada pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Após a administração de uma dose única de 600 mg por via intravenosa de ceftarolina fosamila, a farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre indivíduos idosos saudáveis (≥ 65 anos de idade) e indivíduos adultos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade). Houve um ligeiro aumento de 33% na AUC0-∞ em idosos, o que foi principalmente atribuível a mudanças na função renal relacionadas à idade. Não é necessário ajuste de dose de ceftarolina em pacientes idosos com depuração de creatinina acima de 50 mL/min.

Pacientes pediátricos

Ajustes de dose são necessários para recém-nascidos, lactentes, crianças e adolescentes com peso corporal < 33 kg.

Sexo

A farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre homens e mulheres. Não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

Raça

A raça foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética da população em dados de estudos clínicos. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da ceftarolina em brancos, hispânicos, negros, asiáticos ou outros pacientes. Não é recomendado ajuste de dose com base na raça.

Dados de segurança pré-clínica

O rim foi o principal órgão alvo de toxicidade, em macacos e ratos. Achados histopatológicos incluíram deposição de pigmentos e inflamação do epitélio tubular. As alterações renais não foram reversíveis, mas tiveram sua severidade reduzida após um período de recuperação de 4 semanas.

Convulsões foram observadas em exposições relativamente altas durante os estudos de dose única e múltipla em ratos e macacos (≥ 7 vezes o nível da Cmáx estimado de uma dose de 600 mg, duas vezes ao dia).

Outros achados toxicológicos importantes em ratos e macacos incluíram alterações histopatológicas na bexiga e baço.

Toxicologia genética

A ceftarolina fosamila e a ceftarolina foram clastogênicas em um ensaio in vitro de aberração cromossômica, porém não houve nenhuma evidência de atividade mutagênica em ensaios de Ames, de linfoma de camundongo e síntese de DNA não programada. Além disso, ensaios de micronúcleos in vivo em ratos e camundongos foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução em coelhas grávidas resultaram em um aumento da incidência fetal do osso hioide angulado, uma variação esquelética comum em fetos de coelho, com uma exposição similar a 600 mg duas vezes ao dia em humanos. No rato, não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal, fertilidade ou o desenvolvimento pós-natal.

No geral, não foram observados em ratas efeitos adversos na fertilidade ou no desenvolvimento pós-natal em até 5 vezes a exposição clínica observada. Quando ceftarolina foi administrada durante organogênese, alterações menores no peso fetal e ossificação tardia do osso interparietal foi observada em rata em exposição abaixo da obsevada clinicamente. No entanto, não foi observado efeito no peso ou crescimento do filhote quando a ceftarolina foi administrada durante a gravidez e lactação.