Precauções - Zevuxa

Mielossupressão

O tratamento com Dasatinibe está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (graus 3 e 4), que ocorrem mais cedo e mais frequentemente em pacientes com LMC na fase avançada ou LLA Ph⁺ do que em pacientes com LMC na fase crônica.

Em pacientes com LMC de fase crônica, hemogramas completos devem ser realizados a cada 2 semanas por 12 semanas e depois disso a cada 3 meses ou quando indicado clinicamente. Em pacientes com LMC de fase avançada ou LLA Ph⁺, hemogramas completos devem ser realizados semanalmente durante os 2 primeiros meses, e depois mensalmente, ou quando indicado clinicamente.

A mielossupressão é geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o Dasatinibe ou reduzindo-se a dose.

Eventos Relacionados com Sangramento

Em pacientes com LMC fase crônica, hemorragia severa ocorreu em 5 pacientes (1%) tomando Dasatinibe na dose recomendada (n=548).

Além de causar trombocitopenia em humanos, o Dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em todos os estudos clínicos de LMC ou LLA Ph⁺, hemorragias graves do SNC (sistema nervoso central), incluindo casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando Dasatinibe. Hemorragia gastrintestinal grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de hemorragia grave ocorreram em 2% dos pacientes.

A maioria dos eventos relacionados com sangramento nos estudos clínicos foi tipicamente associada com trombocitopenia grave. Em pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticados tratados com Dasatinibe, dos 6 pacientes que apresentaram eventos de sagramento Grau 3 ou 4, 2 apresentaram evento de sangramento dentro de 3 dias do relato de trombocitopenia severa (Grau 3 ou 4). Estes eventos com contagem de plaquetas associada foram hemorragia GI baixa no dia antes a contagem de plaqueta Grau 4 e hemorragia GI no mesmo dia da contagem de plaqueta Grau 3.

Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes foram excluídos da participação em estudos clínicos iniciais com Dasatinibe. Em estudos posteriores, o uso de anticoagulantes, aspirina, e antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) foi permitido concomitantemente com Dasatinibe se a contagem de plaquetas fosse > 50000-75000 mm³. Deve-se ter cautela se os pacientes necessitarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes.

Retenção de Líquidos

Dasatinibe está associado com a retenção de líquidos. Após 5 anos de acompanhamento do estudo Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada (n=258), retenção de líquidos grave foi relatada em 13 pacientes (5%) tomando Dasatinibe comparado com 2 pacientes (1%) tomando imatinibe (n=258). O evento adverso relacionado com retenção de líquidos mais comumente relatado foi derrame pleural (28,3%) no grupo com Dasatinibe.

O tempo mediano para a primeira ocorrência de derrame pleural Grau 1 ou 2 relacionado ao medicamento foi 114 semanas (faixa entre 4 - 299 semanas). Em pacientes com derrame pleural ≥ Grau 3 relacionado ao medicamento, o tempo até a primeira ocorrência foi 175 semanas ( faixa entre 114 a 274 semanas). Pacientes com derrame pleural relacionados ao medicamento foram manejados com uma ou mais das opções seguintes: interrupção da dose (61,6%); redução da dose (41,1%); diuréticos (46,6%); corticosteroides (31,5%); combinação de diuréticos e corticosteroides (27,4%); e toracocentese terapêutica (12,3%).

Em todos os pacientes com LMC na fase crônica recém-diagnosticados ou resistentes ou intolerantes ao imatinibe (n=548), a retenção de líquidos grave ocorreu em 32 (6%) dos pacientes tratados com Dasatinibe na dose recomendada (n=548). Em pacientes com LMC ou LLA Ph⁺ tratados com Dasatinibe na dose recomendada (n=304), retenção de líquido grave foi relatada em 8% dos pacientes, incluindo derrame pleural e do pericárdio grave relatados em 7% e 1% dos pacientes, respectivamente. Eventos de edema pulmonar grave e hipertensão pulmonar grave foram relatados, cada um, em 1% dos pacientes.

Os pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural ou outra retenção de líquido, como dispneia nova ou piorada durante esforço ou em repouso, dor pleurítica ou tosse seca devem ser avaliados imediatamente por radiografia de tórax ou exame de imagem adicional conforme apropriado. Derrame pleural grave pode necessitar toracentese e terapia com oxigênio. Modificação da dose deve ser considerada. Eventos de retenção de líquidos foram tipicamente tratados com medidas de suporte, que pode incluir diuréticos ou administrações de esteróides por períodos curtos.

Prolongamento do intervalo QT

Dados in vitro sugerem que o Dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT).

Após 5 anos de acompanhamento do estudo clínico Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada, 1 paciente (<1%) em cada grupo de tratamento com Dasatinibe (n=258) e com imatinibe (n=258) teve prolongamento do intervalo QTc reportado com reação adversa. As alterações médias no QTcF foram 3,0 mseg em pacientes tratados com Dasatinibe comparado com 8,2 mseg em pacientes tratados com imatinibe. Um paciente (<1%) em cada grupo apresentou um QTcF>500 mseg.

Em 865 pacientes com leucemia tratados com Dasatinibe em estudos de Fase II, as alterações médias em QTcF da linha de base, usando o método de Fridericia (QTcF) foram de 4–6 mseg, os intervalos de confiança (ICs) superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <7 mseg. Dos 2182 pacientes com resistência ou intolerância a terapia prévia com imatinibe que tratados com Dasatinibe em estudos clínicos, 15 (1%) pacientes apresentaram prolongamento do intervalo QTc relatado como reação adversa. Vinte e um pacientes (1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg.

Dasatinibe deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar prolongamento do intervalo QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do intervalo QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração de Dasatinibe.

Reações adversas cardíacas

Dasatinibe foi estudado em um estudo clínico randomizado de 519 pacientes com LCM na fase crônica recém-diagnosticados que incluíam pacientes com doença cardíaca prévia. As reações adversas cardíacas de falência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, derrame do pericárdio, arritmias, palpitações, prolongamento do intervalo QT e infarto do miocárdio (incluindo fatal) foram reportadas em pacientes tomando Dasatinibe. Eventos adversos cardíacos foram mais frequentes em pacientes com fatores de risco ou com histórica médica prévia de doença cardíaca.

Pacientes com fatores de risco (como hipertensão, hiperlipidemia, ou diabetes) ou história de doença cardíaca (como intervenção coronária percutânea prévia ou doença arterial coronariana) devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas consistentes com disfunção cardíaca como dor no peito, falta de ar e diaforese. Se estes sinais e sintomas clínicos ocorrerem, aconselha-se a interrupção da administração de Dasatinibe. Após a resolução, uma avaliação funcional deve ser realizada antes da retomada do tratamento com Dasatinibe.

O tratamento com Dasatinibe pode ser retomado nas doses originais se os eventos forem leves ou moderados (≤ Grau 2) ou retomado com redução de dose se o evento for severo (≥ Grau 3). Pacientes com doença cardiovascular significante ou descontrolada não foram incluídos nos estudos clínicos.

Reações Dermatológicas Graves

Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram reportadas com o uso de Dasatinibe.

Dasatinibe deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave durante o tratamento se nenhuma outra etiologia for identificada.

Hipertensão Arterial Pulmonar

Hipertensão arterial pulmonar (HAP), confirmada por cateterização cardíaca direita, foi relatada em associação ao tratamento com Dasatinibe. Nestes casos, a HAP foi relatada após o início da terapia de Dasatinibe, incluindo manifestações depois de mais de um ano de tratamento. Muitas vezes, os pacientes com HAP relatada durante o tratamento com Dasatinibe estavam tomando medicações concomitantes ou tinham comorbidades em complemento à malignidade subjacente.

Pacientes devem ser avaliados quanto à presença de sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes de iniciar a terapia com Dasatinibe. Pacientes que desenvolvem dispnéia e fadiga após o início da terapia devem ser avaliados quanto às etiologias mais comuns, incluindo derrame pleural, edema pulmonar, anemia, ou infiltração no pulmão. Durante esta avaliação, as diretrizes para o controle de reações adversas não-hematológicas devem ser seguidas. Caso a reação adversa seja grave, o tratamento deverá ser suspenso até que o evento tenha evoluído para a resolução ou melhorado.

Caso não seja encontrado diagnóstico alternativo, o diagnóstico de HAP deverá ser considerado. Caso a HAP seja confirmada, Dasatinibe deve ser permanentemente descontinuado. Acompanhamento deve ser realizado de acordo com as diretrizes de prática padrão. Melhoras nos parâmetros clínicos e hemodinâmicos foram observadas em pacientes tratados com Dasatinibe com HAP após a interrupção da terapia de Dasatinibe.

Lactose

O Dasatinibe contém 135 mg de lactose monoidratada em uma dose de 100 mg ao dia e 189 mg de lactose monoidratada em uma dose de 140 mg ao dia.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Dasatinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Nenhuma diferença na RCC e RMM confirmadas foram observadas entre pacientes jovens e idosos. Dos 2712 pacientes nos estudos clínicos de Dasatinibe, 617 (23%) tinham 65 anos de idade ou mais e 123 (5%) tinham 75 anos ou mais.

Enquanto o perfil de segurança de Dasatinibe na população geriátrica foi similar à população mais jovem, pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar as reações adversas mais comumente relatadas: fadiga, derrame pleural, dispneia, tosse, hemorragia gastronintestinal baixa, e distúrbio de apetite, e são mais prováveis de experienciar as reações adversas menos frequentemente reportadas: distenção abdominal, tontura, efusão do pericárido, insuficiência cardíaca congestiva e perda de peso, e devem ser cuidadosamente monitorados.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do Dasatinibe foi avaliado em voluntários saudáveis com função normal do fígado e pacientes com moderada (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C) insuficiência hepática. Comparado aos voluntários saudáveis com função hepática normal, os parâmetros farmacocinéticos de normalização da dose foram diminuídos nos pacientes com insuficiência hepática.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática. Recomenda-se cuidado ao administrar Dasatinibe a pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

No momento não existem estudos clínicos com Dasatinibe em pacientes com insuficiência renal. Menos de 4% do Dasatinibe e seus metabólitos são excretados pelos rins.

Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, foram administradas a ratos doses orais de Dasatinibe de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia. A maior dose resultou em níveis de exposição plasmática da droga (AUC) de aproximadamente 60% da exposição humana com 100 mg uma vez ao dia.

Foi observado um aumento estatiscamente significativo na incidência combinada de carcinoma de células escamosas e papilomas no útero e colo de doses elevadas em fêmeas e de adenoma de próstata de baixas doses em machos. A relevância desses achados do estudo de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida.

Mutagênese

O Dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou sem ativação metabólica. O Dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de ratos in vivo.

Comprometimento da Fertilidade

O Dasatinibe não afetou a fertilidade masculina ou feminina em um estudo de fertilidade convencional e de desenvolvimento embrionário inicial em ratos, mas induziu a letalidade embrionária em exposição à droga plasmática (AUC) similar às exposições em humanos na dose de 100 mg uma vez ao dia.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal, o Dasatinibe também induziu a letalidade embrionária com diminuições associadas no tamanho das ninhadas em ratos, bem como alterações esqueléticas fetais em ratos e coelhos. Estes efeitos ocorreram em doses que não produziram toxicidade materna, indicando que o Dasatinibe é uma substância tóxica seletiva para reprodução a partir da implantação até a conclusão da organogênese.

Em um estudo exploratório de desenvolvimento pré e pós natal, a exposição indireta de filhotes de ratos ao Dasatinibe (no útero ou durante o aleitamento) iniciando a partir do final da organogênese até o início da lactação era incompatível com a sobrevivência dos filhotes, mesmo com exposições maternas que são subterapêutica.

Os efeitos potenciais de Dasatinibe no esperma foram avaliados em um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos. O Dasatinibe não é uma substancia tóxica para a reprodução em ratos machos em exposições clinicamente relevantes. No entanto, os dados da avaliação da toxicidade reprodutiva em pacientes do sexo masculino em tratamento com Dasatinibe são limitados.

Homens e mulheres com vida sexual ativa e em idade fértil devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com Dasatinibe.

Gravidez

O uso de Dasatinibe não é recomendado em mulheres grávidas ou que planejam engravidar. Se Dasatinibe for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com Dasatinibe, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a evitar a gravidez, o que pode incluir o uso de contracepção, durante o tratamento com Dasatinibe.

O Dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Desfechos adversos fetais e infantis foram relatados em mulheres que tomaram Dasatinibe durante a gravidez.

Nos estudos de reprodução em animais, foram observadas toxicidades embrio-fetal, incluindo malformações ósseas, em ratos e coelhos em concentrações plasmáticas abaixo daquelas em humanos recebendo doses terapêuticas de Dasatinibe. Houveram relatos pós-comercialização de aborto espontâneo e anomalias fetais e infantis de mulheres que utilizaram Dasatinibe durante a gravidez.

Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos recebendo doses terapêuticas de Dasatinibe, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. Morte dos fetos foi observada em ratos.

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se Dasatinibe é excretado no leite humano. Dado que muitas drogas são excretadas no leite humano e dado o potencial de reações adversas sérias de Dasatinibe em lactentes, deve-se decidir em descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Mulheres que estão tomando Dasatinibe não devem amamentar.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de apresentar eventos adversos com tontura ou visão borrada durante o tratamento com Dasatinibe. Portanto, recomenda-se cautela na condução de veículos ou operação de máquinas.